Mikroangiopatia zakrzepowa: przyczyny i patogeneza

Przyczyny mikroangiopatii zakrzepowej są zróżnicowane. Przydzielanie zakaźnych formy zespół hemolityczno-mocznicowy i nie wiąże się z zakażeniem sporadyczne. W większości przypadków zespół hemolityczno-mocznicowy zakaźnych (90% u dzieci do 50% u dorosłych) jest jelitowy Prodromou - typowe związane z biegunką lub postdiareyny zespołu hemolityczno-mocznicowego. Najczęstszym czynnikiem sprawczym w tej postaci zespół hemolityczno-mocznicowy jest E. coli, produkujących Werotoksyna (znany jako nieruchomy i toksynę shiga-podobną do jego strukturalnych i funkcjonalnych podobieństw do toksyny Shigella dysenteriae i typie powoduje również zespół hemolityczno-mocznicowy). Niemal 90% pacjentów z biegunką + zespół hemolityczno-mocznicowy w krajach rozwiniętych ekonomicznie pojedyncze E. Coli serotyp 0157: H, wiadomo jednak wciąż co najmniej 10 serotypów patogenów związanych z rozwojem mikroangiopatii zakrzepowej. W krajach rozwijających się, wraz z E. Coli patogenem jest często z Shigella dysenteriae I typu.

Zespół hemolityczno-mocznicowy po biegunce jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności nerek u dzieci. Częstość występowania biegunki i zespołu hemolityczno-mocznicowego wynosi średnio 1,5-2,1 przypadków na 100 000 populacji dzieci rocznie z maksymalną częstością u dzieci poniżej 5 lat (6/100 000 rocznie). U dorosłych w wieku 20-49 lat częstotliwość występowania zmniejsza się do 1/100 000, osiągając minimum 0,5 / 100 000 u osób powyżej 50 roku życia. Zespół hemolityczno-mocznicowy po przebytych chorobach jest szeroko rozpowszechniony na całym świecie, czasami jego epidemie są epidemiczne, najczęściej rejestrując się w instytucjach dziecięcych i domach opieki. Zachorowalność charakteryzuje się wahaniami sezonowymi, a jej szczytowe spadki występują w miesiącach letnich. Naturalnym rezerwuarem patogenów biegunki + zespół hemolityczno-mocznicowy jest żywy inwentarz. Skażenie bakteryjne żywności, zwłaszcza mięsa i mleka, a także wody, może prowadzić do rozwoju krwotocznego zapalenia jelita grubego, co w 5-10% przypadków komplikuje zespół hemolityczno-mocznicowy. Najczęstsze przypadki to dzieci w wieku od 9 miesięcy do 4 lat, z równym prawdopodobieństwem chłopcy i dziewczęta.

10% zespół hemolityczno-mocznicowy u dzieci i ponad 50% u osób bez wystąpienia zwiastunów biegunki (tak zwanych nietypowych, nie związanych z biegunką, D-HUS). Chociaż może to być charakter zakaźne (rozwój po przejściu zakażenia wirusowe, zakażenia wywołane przez pneumokoki, wytwarzające neuraminidazę, AIDS), zwykle w tej formy zespół hemolityczno-mocznicowy, nie wiąże się z zakażeniem w niektórych przypadkach. Większość przypadków D-HUS jest idiopatycznych, niektóre są dziedziczne.

Trombotyczna plamica małopłytkowa występuje znacznie rzadziej niż zespół hemolityczno-mocznicowy (0,1-0,37 na 100 000), głównie u dorosłych kobiet. Szczytowa zapaść przypada na 3-4 dekadę życia. Zakrzepowa plamica może wystąpić de novo bez czynników poprzednich (klasyczny lub samoistne zakrzepowa plamica), ale nie jest rodzinna postać choroby. U większości pacjentów z tą postacią choroba staje się przewlekła nawracająca, z częstymi zaostrzeniami.

A także zespół hemolityczno-mocznicowy i zakrzepowej plamicy emitują wtórnych postaci mikroangiopatii zakrzepowej. Objaw, podobny pod względem morfologii i cech klinicznych z HUS / TTP, może rozwijać się u kobiet w okresie ciąży i po porodzie, nadciśnienia złośliwego i chorób ogólnoustrojowych - tocznia rumieniowatego układowego oraz twardziny układowej, AIDS. Pod koniec XX wieku jego wygląd również związał się z zespołem antyfosfolipidowym. Rozwój mogą zakrzepowej mikroangiopatii u pacjentów z nowotworami złośliwymi (w 50% przypadków, w których ujawniają przerzutowego gruczolakoraka żołądka, co najmniej - raka okrężnicy, raka sutka, drobnokomórkowego raka płuc), u biorców przeszczepów szpiku kostnego, serca, wątroby i nerek. Ostatnio coraz częściej opisać mikroangiopatii zakrzepowej w stosowaniu leków, lista stale się powiększa. Najczęściej rozwój HUS / TTP spowodować doustne środki antykoncepcyjne, leki przeciwnowotworowe (mitomycyna, bleomycyna, cis-platyna), inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), tiklopidyna, klopidogrel, interferon alfa, chinina.

Patogeneza mikroangiopatii zakrzepowej

Microtiopatia zakrzepowa jest stanem wspólnym dla wielu chorób z różnymi mechanizmami patogenetycznymi. Jednak niezależnie od tego, czy mikroangiopatia zakrzepowa rozwija się pierwotnie czy wtórnie, centralnym ogniwem w patogenezie jest uszkodzenie śródbłonka naczyniowego w narządach docelowych, głównie w nerkach. Mechanizmy aktywacji komórek śródbłonka są różne: egzo i endotoksyny bakterii w typowych postaciach zespołu hemolityczno-mocznicowego, wpływ przeciwciał lub kompleksów immunologicznych w chorobach ogólnoustrojowych, leki.

Najbardziej dobrze zbadana patogeneza pozaprowotnego zespołu hemolityczno-mocznicowego. W tej postaci choroby, czynnikiem przyczynowym, który w większości przypadków jest E. Coli serotyp 0157: H7, uszkodzenia śródbłonka mikronaczyń w nerkach pobudza Werotoksyna. Werotoksyna składa się z podjednostki A o działaniu cytotoksycznym i 5 podjednostki B, które wiążą się ze specyficznymi receptorami glikolipidowe błony komórkowej, co umożliwia penetrację komórek A. Po podjednostki podjednostka internalizacja hamuje syntezy białka, co prowadzi do śmierci komórki. Receptory dla werotoksyny są określane na błonach śródbłonka naczyń mikrobiologicznych, w tym kapilarnych naczyń włosowatych, głównie w dzieciństwie. Wraz z wiekiem liczba ich zmniejsza się, co wyjaśnia pierwotną częstość występowania zespołu hemolityczno-mocznicowego u dzieci. Po spożyciu żywności i zanieczyszczoną wodę verotoksinprodutsiruyuschie szczepów E. Coli, wiążą się ze swoistymi receptorami na powierzchni błony śluzowej jelita, wytwarzają egzo i endotoksyny, mnożenie i powodują uszkodzenia i śmierć komórkową, co prowadzi do rozwoju zapalenia okrężnicy, często krwotoczne. Dostania się do krążenia ogólnego, Werotoksyna powodując uszkodzenia narządów, objawiający się w większości przypadków objawy kliniczne zespołu hemolityczno-mocznicowy, co najmniej - zakrzepowa plamica.

Bakteryjny lipopolisacharyd (endotoksynę) może działać synergistycznie z werotoksyn, obciążających komórki uszkodzenia śródbłonka przez indukcję lokalnej syntezy prozapalnych cytokin - czynnika martwicy nowotworu a (TNF-a), interleykina1r (IL-ip). Z kolei wzrost wytwarzania TNF-alfa zwiększa uszkodzenia śródbłonka stymulowania aktywacji neutrofili w uszkodzonej części zbiornika, a następnie uwalnianie mediatorów toksyczności w ścianie naczyniowej. Efekt synergiczny werotoksyn i endotoksyny bakteryjnej przeciwko syntezy nerek lokalnego wzmocnienia TNF, co wykazano w doświadczeniu, częściowo wyjaśnia nasilenia choroby nerek u typowego zespołu hemolityczno-mocznicowego.

Kluczowym elementem patogenezie zakrzepowej plamicy teraz bardziej efektywnie niż konwencjonalny rozważyć obecność we krwi Super multimerów czynnika von Willebranda (f. V.), który jest ogromny uwalnianie z komórek śródbłonka w zakrzepowej mikroangiopatii jest uważany za ważny mechanizm zwiększonej agregacji płytek krwi, jak tych bardzo dużych multimerów wiążą receptory na błonie płytki, co prowadzi do szybkiego tworzenia skrzepów w układzie drobnych naczyń krwionośnych. Wyjątkowo duże multimery F. B. Określono w krążeniu pacjentów z zakrzepowej plamicy małopłytkowej i ustępują po przywróceniu prawdopodobnie ze względu na fakt, że jego nadmiar w ostrej choroby przekraczają możliwości proteolizy. Trwałość mega multimery F. B. W zakrzepowej plamicy związane z niedoborem proteaz je rozdzielając. Rodzinna przypadków choroba ta jest dziedziczna wada i trwałe, nabyte zakrzepowej plamicy formach - przejściowy ze względu na obecność przeciwciał hamujących.

Następstwem uszkodzenia śródbłonka, niezależnie od przyczyny, to strata naturalnego thromboresistance, który obsługuje różne substancje biologicznie czynne w postaci niezmienionej komórki śródbłonka (trombomodulinę, tkankowy aktywator plazminogenu, prostacykliny, tlenek azotu). Ich działanie zapobiega agregacji płytek krwi i powstawaniu skrzepów fibryny. Aktywowane śródbłonek, w przeciwieństwie do tego, produkuje neuroprzekaźniki, które zostały oznaczone prokoagulanta efekt i proagregantnym: czynnik von Willebranda, inhibitor aktywatora plazminogenu, czynnik tkankowy. W odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka naczyniowego z mikroangiopatią zakrzepową, oprócz nadmiernego uwalniania f. B występuje produkt redukcji tlenku azotu i prostacykliny jest silnym przeciwpłytkowych, co również przyczynia się do powstania zakrzepu. Dalsze wzmocnienie funkcji płytek w patogenezie mikroangiopatii zakrzepowej ważne ogniwo ma krzepnięcia i fibrynolizy w osoczu naruszenie. W tym celu prowadzi do wzrostu ekspresji na powierzchni komórek śródbłonka naczyniowego czynnika tkankowego, a następnie miejscowego aktywacji krzepnięcia krwi zachodzi w miejscach uszkodzenia śródbłonka o podwyższonej powstawanie i osadzanie fibryny. Tworzenie fibryny jest także ułatwione przez zmniejszone wytwarzanie inhibitora czynnika tkankowego, endogennego białka przeciwzakrzepowego należącego do rodziny proteaz serynowych. Ponadto, zakrzepowa mikroangiopatia charakteryzuje miejscowego hamowania fibrynolizy w obszarach uszkodzenie mikronaczyń wywołanych produktami amplifikacji inhibitora aktywatora plazminogenu. W ten sposób uszkodzenie śródbłonka naczyniowego z zakrzepowej mikroangiopatii prowadzi do wyraźnego braku równowagi pomiędzy mechanizmami anty-pro-koagulantów z występowania tych ostatnich, że wzmocniona kończy skrzepliny w mikrokrążenia narządów, ale przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy i nerki.

Patogeneza D-HUS jest słabiej poznana. Większość przypadków jest związana z ekspozycją na leki lub inne czynniki prowadzące do uszkodzenia śródbłonka lub zwiększoną zakrzepicą naczyń mikrokrążenia. W rodzinnych postaciach choroby, wykrywa się niski poziom komplementarnego składnika C3 w osoczu krwi, co jest konsekwencją niedoboru czynnika białka H regulującego alternatywny sposób aktywacji dopełniacza. Przyczyną tego defektu są liczne mutacje w genie czynnika H. W wyniku utraty regulacyjnego działania czynnika H następuje stała aktywacja dopełniacza, co prowadzi do uszkodzenia śródbłonka i mikrourombogenezy.

Główne objawy HUS / TTP: małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność nerek - są bezpośrednio związane z zakrzepicą wewnątrz ustno-gardłową. Małopłytkowość jest wynikiem aktywacji późniejszego spożycia płytek w śródbłonku naczyniowym uszkodzonych części, anemia hemolityczna - erytrocytów uszkodzenia w kontakcie z skrzeplin napełniania naczyń włosowatych. Upośledzona funkcja nerek jest związana z ich zmianą niedokrwienną, ze względu na zmniejszenie perfuzji z powodu zakrzepowego niedrożności naczyń wewnątrznerkowych.

Patomorfologia mikroangiopatii zakrzepowej

Bez względu na przyczynę i leżące u podstaw mechanizmy patogenetyczne, wzór morfologiczny wszystkich postaci mikroangiopatii zakrzepowej jest taki sam. Naczyniowa patologia nerek, charakterystyczna dla mikroangiopatii zakrzepowej, charakteryzuje się uszkodzeniem śródbłonka i zakrzepicą naczyń małego kalibru, pierwotnym uszkodzeniem tętniczek i niedokrwieniem kłębuszkowym. Główne cechy morfologiczne zakrzepowej mikroangiopatii pęcznieniem komórek śródbłonkowych z ich oderwania się od błony, rozszerzenie podśródbłonkowych przestrzeni, z nagromadzenia nowo utworzonego materiału membranowego podobne. Microtiopatia zakrzepowa jest szczególnym rodzajem zmian naczyniowych, w których zakrzepicy i martwicy tętnic nerkowych i tętniczek nie towarzyszy naciek komórkowy ściany naczynia.

Obraz histologiczny zespołu hemolityczno-mocznicowego zależy od jego kształtu i wieku pacjentów. Istnieją dwa główne typy patologii, które można przekroczyć. D + HUS u dzieci poniżej 2 lat charakteryzuje się głównie zmianami kłębuszkowymi. We wczesnej fazie choroby dominują skrzepliny w kapilarach kłębuszkowych bez lub z minimalnym uszkodzeniem tętniczek. Po kilku miesiącach, w większości kłębuszków, zmiany praktycznie znikają, ale niektóre z kłębuszków są stwardnienie. W najcięższych klinicznie przypadkach stwierdza się ogniskową martwicę korową. Rozproszona martwica korowa, opisana w 1955 roku przez S. Gassera, jest obecnie niezwykle rzadka.

U starszych dzieci, dorosłych, jak i zespół hemolityczno-mocznicowego nietypowej rozwija głównie typu zmian tętniczek z najczęstszych miejscu procesu mikroangiopatycznej w tętniczek doprowadzających. W ostrych zmianach tętniczek odnotowuje się obrzęk i proliferację komórek mięśnio- wych, prowadząc do zwężenia lub zniszczenia prześwitu naczynia. Możliwa jest segmentowa martwica ściany naczynia lub zakrzepica tętniczek z osadzaniem w miejscach uszkodzenia fibryny. Przewlekły proces charakteryzuje się nagromadzeniem w ścianie naczyniowej włókien kolagenowych i rozciąganie miointimalnyh rozrost komórek pozyskiwania pierwotnego koncentryczny przypominającą „skórki cebuli”, co powoduje, ze zwłóknieniem zatkaniem światła naczynia. Zmiany te prowadzą do wtórnego niedokrwienia kłębuszkowego upadku kłębuszkowego pętle naczyń włosowatych przejawia odsunięcie, pogrubienie i marszczenie ścian naczyń włosowatych. Po całkowitym zaniknięciu światła tętniczek rozwija się martwica kłębuszków nerkowych. Ciężkie uszkodzenie niedokrwienne kłębuszków może prowadzić do ogniskowej martwicy korowej. Morfologiczne objawy niedokrwienia, kłębuszkowego zazwyczaj połączone u pacjentów z nietypowym zespołem hemolityczno mocznicowy z zakrzepicą naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. W zmianach typu tętniczkowego zmiany rozwijają się także w tętnicach tętniczych i międzypłaszczyznowych.

Trombotyczna plamica małopłytkowa charakteryzuje się porażką łożyska mikrokrążenia nie tylko nerek, ale także mózgu, serca, trzustki, nadnerczy. Zmiany morfologiczne w nerkach z zakrzepową plamicą małopłytkową są podobne do zmian w typie arteriolarnym w obrębie zespołu hemolityczno-mocznicowego.

We wszystkich formach zakrzepowej mikroangiopatii, uszkodzenie kłębuszków nerkowych jest ogniskowej w naturze, a więc na ogół dotyka tylko niektóre segmenty kłębuszków. Ważne cechy mikroangiopatii zakrzepowej są Turbofan pogrubienie i kłębuszkowe błon podstawnych, które może symulować malowanie mesangiocapillary kłębuszkowe zapalenie nerek. Mezangiolizis tętniaka i rozszerzenie naczyń włosowatych i tętniczki kłębuszków nerkowych zauważyć w biopsjach z małą liczbą pacjentów z mikroangiopatii zakrzepowej. Badanie immunohistochemiczne dla wszystkich rodzajów zakrzepowej mikroangiopatii identyfikuje złogów fibryny w naczyniach włosowatych i tętniczki kłębuszków, z zakrzepowa plamica osadów IgG może być wykryty, gdy zespół hemolityczno-mocznicowy - IgM i C3 wzdłuż ścianki kapilary. Po ustąpieniu ostrych postaci zakrzepowej mikroangiopatii może rozwinąć segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych, ogniskowe, które jest zwykle wykrywane u pacjentów z długo utrzymującym się nadciśnienie.

Klasyfikacja mikroangiopatii zakrzepowych

I. Podstawowe formy:

• Zespół hemolityczno-mocznicowy
  • Typowy
  • Nietypowy
  • Dziedziczny
• Zakrzepowa plamica małopłytkowa
  • Ostre
  • Przewlekłe nawracające
  • Dziedziczny

II. Drugorzędne formy związane z: ciążą i porodem (stan przedrzucawkowy - rzucawka, zespół HELLP)

• nadciśnienie złośliwe
• choroby układowe (układowy toczeń rumieniowaty, twardzina układowa)
• zespół antyfosfolipidowy
• guzy złośliwe
• przeszczep narządów i tkanek
• Zakażenie HIV
• terapia lekowa
• inne choroby i stany (zapalenie trzustki, zapalenie kłębuszków nerkowych,
• aortocoronary bypass, sztuczne zastawki serca)

[1], [2], [3], [4], [5], [6]