Hiperandrogenizm jako przyczyna niepowodzeń ciąży

Wśród zaburzeń hormonalnych prowadzących do poronienia bardzo duże miejsce zajmuje hiperandrogenizm - stan patologiczny spowodowany zmianami w wydzielaniu i metabolizmie androgenów. Według licznych badań 46-77% zaburzeń cyklu miesiączkowego, 60-74% niepłodności endokrynologicznej i 21-32% poronień jest w pewnym stopniu spowodowanych przez hiperandrogenizm. Jedną z poważnych konsekwencji hiperandrogenizmu jest niepłodność endokrynologiczna. Poronienie charakteryzuje się wymazanymi „nieklasycznymi”, „późno pojawiającymi się” formami hiperandrogenizmu, które są najtrudniejsze do zidentyfikowania źródła nadmiaru androgenów, oceny patogenezy, diagnostyki i taktyki postępowania.

Hiperandrogenizm pochodzenia nadnerczowego- jego „wymazane” formy są według naszych danych głównym czynnikiem poronień u 30% kobiet z hiperandrogenizmem. Kora nadnerczy składa się z trzech stref: zona glomerulosa, która produkuje aldosteron; zona fasciculata, która produkuje kortyzol; zona reticularis, która produkuje androgeny w większym stopniu, a kortyzol w mniejszym. W procesie metabolizmu defekt układów enzymatycznych powoduje szereg zaburzeń w szlakach biosyntezy hormonów, co prowadzi do gromadzenia się prekursorów powyżej miejsca defektu układu enzymatycznego. Przekazywane drogą dziedziczenia jako cecha autosomalna recesywna, takie defekty dotyczą różnych enzymów i powodują ich niedobór o różnym nasileniu, co determinuje różną ciężkość objawów klinicznych.

Główne androgeny produkowane przez nadnercza to DHEA, DHEA-S i androstenedion. Są to słabe androgeny, ale w tkankach ciała, szczególnie w tłuszczu, są przekształcane w bardziej aktywne androgeny - testosteron i dihydrotestosteron itp.

Jeśli rola ACTH w syntezie kortyzolu i mineralokortykoidów jest jednoznacznie udowodniona, to do syntezy androgenów konieczne są oprócz ACTH również inne czynniki stymulujące.

Podanie deksametazonu, który całkowicie hamuje produkcję kortyzolu, nie jest w stanie obniżyć poziomu androgenów poniżej 20%, ale mimo to wydzielanie androgenów jest hamowane przez deksametazon szybciej niż przez kortyzol i jest przywracane szybciej, pomimo faktu, że ich poziom nie jest całkowicie obniżony. Stwierdzono, że prolaktyna bierze udział w syntezie androgenów, ale nie kortyzol i androstenedion.

Wydaje się, że insulinopodobny czynnik wzrostu stymuluje ich poziom w osoczu. Krążące hormony steroidowe znajdują się w osoczu w postaci związanej z białkami – globuliną wiążącą kortykosteron (CBG lub transkortyna), globuliną wiążącą testosteron (TeBg) i albuminą. Wolne hormony występują w niewielkich ilościach.

Nieklasyczne, utajone postacie zespołu adrenogenitalnego zaczynają ujawniać się w wieku dorosłym i przypominają zespół policystycznych jajników, ale te schorzenia należy różnicować, ponieważ taktyki leczenia są różne.

Androgeny są wydalane z moczem w postaci metabolitów, które są grupowane w 17-ketosteroidy. Poziom tych metabolitów może być użyty do oceny poziomu hiperandrogenizmu, ale nie ich źródła.

Na nadnerczowe źródło androgenów wskazują wysokie poziomy 17a-hydroksyprogesteronu i siarczanu dehydroepiandrosteronu we krwi. Podczas diagnozowania tego zaburzenia, które występuje w formie utajonej, konieczne są badania czynnościowe. Jeśli poziom 17a-hydroksyprogesteronu przekracza 500 ng/dl - nie wykonuje się dalszych badań, diagnoza jest jasna.

Jeśli poziom 17ONP jest większy niż 200 ng/dl, ale mniejszy niż 500 ng/dl, wykonuje się badanie ACTH (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) dożylnie, po godzinie - kontrola). Jeśli poziom 17a-hydroksyprogesteronu wzrośnie o więcej niż 1000 ng/dl, a według niektórych danych o 236-392%, można ustalić rozpoznanie nieklasycznej postaci zespołu adrenogenitalnego.

Zespół adrenogenitalny jest chorobą autosomalną recesywną i dziedziczy się ją poprzez geny 21-hydroksylazy zlokalizowane na krótkim ramieniu chromosomu 6 w strefie HLA (główny kompleks zgodności tkankowej). Obecnie gen 21-hydroksylazy jest określany terminem CYP21, a jego homogenem jest pseudogen CYP21P.

Ścisły związek genów 21-hydroksylazy z układem HLA (B14.B35) pozwala na identyfikację potencjalnych nosicieli aktywnych genów tej patologii w rodzinach narażonych na ryzyko.

Przypuszcza się, że locus wariantów allelicznych niedoboru 21-hydroksylazy determinuje różne stopnie niedoboru, co prowadzi do fenotypowo różnych postaci (klasycznej, utajonej lub utajonej) tej choroby.

W przypadku upośledzenia 11 beta-hydroksylazy, enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie 11-deoksykortyzolu w kortyzol i deoksykortykosteronu w kortykosteron, produkcja kortyzolu spada, a w ramach rekompensaty wzrasta poziom ACTH, natomiast zwiększa się produkcja deoksykortyzolu i deoksykortykosteronu, DHEA i androstenedionu.

Choroba może ujawnić się w wieku rozrodczym z zatartymi objawami i charakteryzuje się hirsutyzmem, zaburzeniami miesiączkowania. W klasycznej postaci choroba charakteryzuje się bardzo wczesnym początkiem, czasami od momentu urodzenia (postać zespołu nadnerczowo-płciowego z utratą soli), wyraźną wirylizacją, nadciśnieniem i często towarzyszy jej miopatia, retinopatia. Gen 11-hydroksylazy znajduje się na długim ramieniu chromosomu 8 i nie zidentyfikowano żadnego związku z układem HLA.

U wszystkich pacjentów stwierdzono podwyższone stężenie androgenów i deoksykortyzolu w osoczu, zwłaszcza po stymulacji ACTH.

Niedobór 3-beta-hydroksysteroidowej dehydrogenazy jest dość rzadki, ale enzym ten bierze udział w metabolizmie zarówno nadnerczy, jak i jajników i odpowiada za syntezę progesteronu z pregnenolonu. W przypadku niedoboru tego enzymu produkcja kortyzolu jest zaburzona, a nadmiar pregnenolonu jest przekształcany w dehydroepiandrosteron.

W przypadku częściowego defektu tego układu u dorosłych kobiet może wystąpić lekki hirsutyzm (DHEA i DHEA-S są słabymi androgenami), ale występują zaburzenia cyklu miesiączkowego przypominające te występujące w zespole policystycznych jajników.

Tę formę zespołu adrenogenitalnego obserwuje się głównie w przypadku guza nadnercza. Najczęściej guz dotyczy jednego nadnercza, więc produkcja kortyzolu i ACTH jest utrzymywana w stanie równowagi.

W przypadku rozwoju hiperplazji strefy siateczkowej kory nadnerczy lub powstania w niej guza, który prowadzi do zaniku innych warstw nadnerczy, zespół nadnerczowo-płciowy może łączyć się z chorobą Addisona - pierwotną niewydolnością kory nadnerczy. Przy hiperplazji strefy siateczkowej i wiązkowej rozwija się zespół nadnerczowo-płciowy i zespół Cushinga.

Jednakże tak poważne choroby nie są typowe dla poronienia.

Mechanizm zakończenia ciąży w utajonych postaciach zespołu adrenogenitalnego jest spowodowany zaburzeniem procesów metabolizmu hormonów, obecnością braku owulacji i niepełną drugą fazą cyklu miesiączkowego, co stanowi kliniczny objaw utajonej postaci zespołu adrenogenitalnego. W klasycznej postaci choroby obserwuje się brak miesiączki i niepłodność.

U pacjentek z nawykowym poronieniem i hiperandrogenizmem nadnerczowym obserwowano podwyższone poziomy 17-OP, 17KS i DHEA, co wskazuje na upośledzoną steroidogenezę podobną do późnego zespołu adrenogenitalnego z niedoborem 21-hydroksylazy. Po teście z deksametazonem stwierdzono istotny spadek (odpowiednio o 80,9%, 92%, 75,8% i 90%) poziomów 17KS, DHEA, 17-OP i kortyzolu. Niewystarczający wzrost (o 236-392%) stężenia kortyzolu, DHEA i 17-OP po teście ACTH u kobiet z łagodnymi objawami hiperandrogenizmu i nieznacznie zmienionymi podstawowymi poziomami hormonów ujawnił ukryte formy hiperandrogenizmu nadnerczowego. U 90,5% pacjentek z tej grupy występował regularny dwufazowy cykl menstruacyjny, łagodny hirsutyzm (hirsutyzm nr 9,4 ± 0,6), tzn. kliniczne objawy hiperandrogenizmu były słabo wyrażone. U 76,2% pacjentek w wywiadzie występowały poronienia nawykowe, a u 23,8% występowała wtórna niepłodność.

Hiperandrogenizm o podłożu jajnikowym - zespół policystycznych jajników stwierdzono jedynie u 12,1% pacjentek, które zgłosiły się do oddziału leczenia poronień z powodu przebytego przerwania ciąży po skutecznym leczeniu niepłodności.

Ze względu na skomplikowany przebieg ciąży u tej kategorii pacjentek postanowiliśmy skupić się na tej postaci hiperandrogenizmu, chociaż jego charakterystyczną cechą jest niepłodność, nieregularne miesiączki aż do braku miesiączki, hirsutyzm. Głównym źródłem hiperprodukcji androgenów u tej grupy pacjentek są jajniki. Dysregulacja cytochromu p450c17, enzymu androgenowego w jajnikach i nadnerczach, jest najwyraźniej centralnym mechanizmem patogenetycznym rozwoju zespołu policystycznych jajników.

Przyczyny zespołu policystycznych jajników pozostają niejasne. Uważa się, że choroba ta zaczyna się od adrenarche. Podczas adrenarche stymulowana jest strefa siateczkowata kory nadnerczy (porównywalna do tego, co dzieje się podczas stresu), co prowadzi do zwiększonego wydzielania androgenów przez nadnercza i w konsekwencji zwiększonego wytwarzania estrogenów na obwodzie (tkanka tłuszczowa, skóra). Zwiększone poziomy estrogenów zaburzają stosunek LH/FSH, który stymuluje jajniki do produkcji androgenów. Podłoże androgenowe tego zespołu przesuwa się z nadnerczy na jajniki. Zaburzone wydzielanie androgenów przez korę nadnerczy obserwuje się u 50% pacjentek z zespołem policystycznych jajników, a ta połączona postać hiperandrogenizmu jest najczęściej obserwowana w naszej klinice podczas badania kobiet z poronieniem i hiperandrogenizmem.

Istnieją dowody na dziedziczenie zespołu policystycznych jajników jako patologii sprzężonej z chromosomem X.

Zespół ten nie jest związany z zaburzeniami w obrębie układu podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowego. W wyniku aromatyzacji nadmiernej produkcji androgenów w tkankach obwodowych wzrasta poziom estrogenów, głównie estronu, zaburzony jest współczynnik EVE. Zgodnie z mechanizmem sprzężenia zwrotnego poziom FSH jest hamowany, a co za tym idzie, wzrasta poziom LH, co prowadzi do dodatkowej stymulacji androgenów. W obecności wysokiego poziomu androgenów bardzo wcześnie rozpoczyna się atrezja pęcherzykowa. Atrezja pęcherzykowa prowadzi do spadku FSH i wzrostu LH. Jednocześnie dochodzi do wzrostu pulsacyjnego wydzielania GnRH, spowodowanego spadkiem produkcji progesteronu i dysocjacją hamujących efektów opioidowo-dopaminergicznych. Podwyższony poziom estrogenów, który nie podlega cyklicznym zmianom, powoduje samopodtrzymujący się stan przewlekłej anowulacji.

Około połowa pacjentów z hiperandrogenizmem jajnikowym jest otyła. U tych pacjentów często występuje hiperinsulinemia i insulinooporność, ale jest to bardziej prawdopodobne z powodu otyłości niż hiperandrogenizmu. Insulina zmienia steroidogenezę niezależnie od wydzielania gonadotropin w zespole policystycznych jajników. Insulina i insulinopodobny czynnik wzrostu I są obecne w komórkach podścieliska jajnika, a u 50% pacjentów z zespołem policystycznych jajników obserwuje się specyficzny defekt (zmniejszona autofosforylacja) w wiązaniu z receptorami insuliny. W związku z tym u pacjentów z zespołem policystycznych jajników często rozwija się cukrzyca, a tolerancja glukozy musi być monitorowana w czasie ciąży. Normalizację metabolizmu węglowodanów można osiągnąć poprzez utratę wagi, co również obniża poziom androgenów.

Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników opiera się na badaniu klinicznym, hormonalnym i danych ultrasonograficznych. Według danych badawczych u pacjentek z zespołem policystycznych jajników występują wyraźniejsze objawy androgenizacji: liczba owłosionych jajników 15,2 ± 0,6; podwyższony wskaźnik masy ciała (26,3 ± 0,8). U wszystkich pacjentek występowały oligomenorrhea, anowulacja, znaczny spadek funkcji generatywnej (historia niepłodności pierwotnej, a po przerwanej ciąży u 64,7% - niepłodność wtórna).

Badanie hormonalne wykazało wysokie stężenie LH, T, podwyższony poziom FSH u wszystkich pacjentek. Badanie USG wykazało powiększone jajniki u 78,6% z charakterystycznym obrazem - zwiększona objętość jajnika, hiperplazja podścieliska, ponad 10 pęcherzyków atretycznych o wielkości 5-10 mm, zlokalizowanych na obwodzie pod pogrubioną torebką.

Hiperandrogenizm mieszany - ta grupa pacjentów jest najbardziej heterogenna pod względem zawartości hormonów (jak i parametrów klinicznych). Wśród kontyngentu kobiet z hiperandrogenizmem grupa ta była najliczniejsza i stanowiła 57,9%. Charakterystyczne dla tej grupy jest pewny wzrost poziomu DHEA (p < 0,001) i umiarkowana hiperprolaktynemia (p < 0,001). W porównaniu z parametrami hormonalnymi u kobiet z hiperandrogenizmem nadnerczowym, pacjentki z postacią mieszaną nie miały pewnego wzrostu 17-OP, a poziom wydalania 17KS był zwiększony tylko u 51,3% kobiet. Cechą charakterystyczną pod względem zawartości hormonów u pacjentek z hiperandrogenizmem jajnikowym był umiarkowany wzrost LH przy prawidłowych wartościach FSH; u 1/3 pacjentek zawartość FSH była obniżona.

Obraz kliniczny u pacjentek z mieszaną postacią hiperandrogenizmu obejmował objawy charakterystyczne dla pacjentek z hiperandrogenizmem nadnerczowo-jajnikowym. U 49,9% kobiet stwierdzono zaburzenia cyklu miesiączkowego (oligomenorrhea, amenorrhea), brak owulacji i niepłodność. Według danych ultrasonograficznych u 46,1% pacjentek z tej grupy stwierdzono powiększone jajniki, a u 69,2% zmiany mikrotorbielowate charakterystyczne dla zespołu policystycznych jajników.

Liczba hirsutów (18,3 ± 1,0) i BMI (26,5 ± 0,7) u pacjentów z podwyższonym poziomem 17KS były istotnie wyższe niż u kobiet z tej grupy z prawidłowym poziomem 17KS. Większość pacjentów (96%) miała zmiany w EEG, 60,6% miało zmiany w craniogramach. Co drugi pacjent miał stresujące sytuacje, urazy i wysoki wskaźnik zakaźności w swoim życiu.

Zastosowanie testu deksametazonu i gonadotropiny kosmówkowejpozwoliły nam zidentyfikować mieszane źródło nadmiaru androgenów: tendencję do wzrostu poziomu 17KS, pewny wzrost zawartości testosteronu i 17-hydroksyprogesteronu po stymulacji hCG podczas przyjmowania deksametazonu.

Dane badania medyczno-genetycznego przeprowadzonego u kobiet z hiperandrogenizmem wykazały, że 14,3% kobiet z nadnerczowymi i mieszanymi postaciami hiperandrogenizmu miało rodzinne postacie dysfunkcji rozrodczej i hirsutyzmu. U krewnych pacjentek z tymi postaciami hiperandrogenizmu, w porównaniu z danymi populacyjnymi, częstość występowania niepłodności była 4 razy wyższa, poronień była 10 razy wyższa, zaburzeń cyklu miesiączkowego była 11 razy wyższa, a hirsutyzmu była 14 razy wyższa. U pacjentek z jajnikową postacią hiperandrogenizmu genetyczna natura choroby była mniej wyraźna. Jednocześnie 50% pacjentek miało rodzinną historię hirsutyzmu, zaburzeń cyklu miesiączkowego, poronień samoistnych i wad wrodzonych.

Zestaw badań klinicznych i hormonalnych przeprowadzonych u pacjentek z różnymi formami hiperandrogenizmu cierpiących na poronienie wykazał, że formy te są w istocie przejawem polimorfizmu klinicznego jednej patologii w zależności od czasu trwania i głębokości procesu patologicznego i mają jedną przyczynę źródłową - naruszenie relacji podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowo-jajnikowych na różnych etapach rozwoju organizmu kobiety. Istotną rolę w genezie tych zaburzeń odgrywają czynniki środowiskowe (różne choroby, infekcje, urazy, stres psycho-emocjonalny itp.), które są czynnikiem wyzwalającym w realizacji procesu patologicznego u pacjentek z zaostrzonym podłożem genetycznym. Zgodnie z uzyskanymi danymi pacjentki z hiperandrogenizmem nadnerczy można zaliczyć do początkowego stadium choroby. Świadczą o tym cechy stanu klinicznego i hormonalnego ze słabo wyrażonymi objawami androgenizacji, wysoka częstość rehabilitowanych pacjentek. W miarę pogłębiania się zaburzeń w układzie podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowym w proces patologiczny angażowane są jajniki, dochodzi w nich do zaburzeń strukturalnych i czynnościowych, co prowadzi do powstawania cięższych, mieszanych postaci patologii, które stwarzają znaczne trudności w diagnostyce i leczeniu oraz wyjątkowo duże trudności w prowadzeniu ciąży w tej grupie pacjentek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]