Hyperandrogenizm jako przyczyna poronienia

Wśród zaburzeń hormonalnych, które prowadzą do poronienia, bardzo duże miejsce zajmuje hiperandrogenizm - stan patologiczny spowodowany zmianami w wydzielaniu i metabolizmie androgenów. Według licznych badań, 46-77% nieregularnych miesiączek, 60-74% niepłodności wewnątrzwydzielniczej i 21-32% poronień jest w pewnym stopniu spowodowanych hiperandrogenizmem. Jedną z poważnych konsekwencji hiperandrogenizmu jest niepłodność endokrynologiczna. W przypadku poronienia charakterystyczne są usunięte "nieklasyczne", "późne" formy hiperandrogenii, które stanowią największą trudność w identyfikacji źródła nadmiernych poziomów androgenów, oceny patogenezy, diagnozy i taktyki zarządzania.

Hiperandrogenizm pochodzenia nadnerczowego - jego "wymazane" formy są, według naszych danych, wiodącym czynnikiem poronienia u 30% kobiet z hiperandrogenizmem. Kora nadnerczy składa się z trzech stref; strefa kłębuszkowa, która produkuje aldosteron; strefa korowa produkująca kortyzol; strefa siatkowa, która generuje więcej androgenów i, w mniejszym stopniu, kortyzol. W procesie metabolizmu defekt układów enzymatycznych powoduje szereg zaburzeń na szlakach biosyntezy hormonów, co prowadzi do akumulacji prekursorów powyżej miejsca defektu układu enzymatycznego. Przekazywane przez dziedziczenie jako autosomalna recesywna cecha, takie defekty wpływają na różne enzymy i powodują ich niedobór o różnym nasileniu, co powoduje różną ostrość objawów klinicznych.

Głównymi androgenami wytwarzanymi przez nadnercze są DEA, DEA-C i androstenedione. Są słabymi androgenami, ale w tkankach organizmu, szczególnie tłuszczowych, są przekształcane w androgeny bardziej aktywne - testosteron i dihydrotestosteron itp.

Jeśli rola ACTH wyraźnie udowodniono dla syntezy kortyzolu i mineralokortykoidów, to do syntezy androgenów wciąż istnieją pewne czynniki stymulujące oprócz ACTH.

Deksametazon, całkowicie hamuje wytwarzanie kortyzolu nie jest w stanie zmniejszyć poziom androgenów na poziomie poniżej 20%, ale mimo wydzielania androgenów jest tłumiona przez deksametazon szybciej niż kortyzolu i szybko przywrócony, mimo faktu, że nie jest kompletnym zmniejszenie poziomu. Stwierdzono, że prolaktyna jest zaangażowana w syntezę androgenów, ale nie kortyzolu i androstendionu.

Insulinopodobny czynnik wzrostu, podobno, stymuluje ich poziom w osoczu. Krążące hormony steroidowe znajdują się w osoczu jest związane z białkami w stanie - kortykosteron-(CBG lub transcortin), testosteron wiążące globulinę (TeBg) i albuminy. W wolnej postaci hormony są w niewielkiej ilości.

Nieklasyczne, wymazane postacie zespołu adrenogenitalnego zaczynają pojawiać się w wieku dorosłym i przypominają zespół policystycznych jajników, ale te stany muszą być zróżnicowane, ponieważ taktyki dyrygentury są różne.

Androgeny wydalane są z moczem w postaci metabolitów, zjednoczonych w grupie 17-ketosteroidów. Na podstawie tych metabolitów można ocenić poziom hiperandrogenizmu, ale nie jego źródła.

Źródłem androgenów nadnercza wskazuje wysoki poziom 17a-hydroksyprogesteronu i siarczanu dehydroepiandrosteronu we krwi. W diagnozie tego zaburzenia, występującej w wymazanej formie, potrzebne są testy funkcjonalne. Jeśli poziom 17a-hydroksyprogesteronu wynosi powyżej 500 ng / dl - nie przeprowadza się dalszych badań, diagnoza jest jasna.

Na poziomie 17 SNP powyżej 200 ng / dl, ale poniżej 500 ng / dl, przeprowadza się próbkę z ACTH (0,25 ml ACTH (synactene depot) IV, w czasie jednej kontroli). Jeśli poziom 17a-hydroksyprogesteronu wzrośnie o więcej niż 1000 ng / dl, a według niektórych danych o 236-392%, można określić diagnozę nieklasycznej postaci zespołu adrenogenitalnego.

Zespół adrenogenitalny jest autosomalną chorobą recesywną i jest dziedziczony przez geny 21-hydroksylazy znajdujące się na krótkim ramieniu 6 chromosomu w obszarze HLA (główny kompleks zgodności tkankowej). Obecnie gen hydroksylazy 21 jest określany terminem CUR21, a jego homogenność jest pseudogenem CUR21P.

Bliskie powiązanie między genami 21-hydroksylazy i układu HLA (B14.B35) umożliwia identyfikację potencjalnych nosicieli aktywnych genów tej patologii w rodzinach ryzyka.

Sugeruje się, że locus allelicznych wariantów niedoboru 21-hydroksylazy determinuje inny stopień niedoboru, co prowadzi do fenotypowo różnych postaci (klasycznej, ukrytej lub wymazanej) tej choroby.

Gdy rozwiązania 11-beta-hydroksylazy - enzymu odpowiedzialnego za konwersję 11-deoxycortisol na kortyzol i kortykosteron u deoksikortikosterona - zmniejszone wytwarzanie kortyzolu oraz zwiększenie kompensacyjnej poziom ACTH i zwiększa produkcję i deoksikortikosterona deoxycortisol DHEA oraz androstenodion.

Choroba może wystąpić w wieku rozrodczym, z wymazaniem jej objawów i charakteryzuje się hirsutyzmem, nieregularnymi miesiączkami. W klasycznej postaci choroba charakteryzuje się bardzo wczesnym początkiem, czasem od momentu urodzenia (forma solwatująca zespołu adrenogenitalnego), wyraźną wirylizacją, nadciśnieniem i często towarzyszy mu miopatia, retinopatia. Gen 11-hydroksylazy znajduje się na długim ramieniu chromosomu 8 i nie znaleziono połączenia z układem HLA.

U wszystkich pacjentów zwiększono zawartość androgenów i deoksykortyzolu w osoczu, szczególnie po stymulacji w próbce za pomocą ACTH.

Niedobór dehydrogenazy 3-beta-hydroksysteroidowej występuje dość rzadko, ale enzym ten bierze udział w metabolizmie zarówno nadnerczy, jak i jajnika i jest odpowiedzialny za syntezę progesteronu z pregnenolonu. W przypadku niedoboru tego enzymu produkcja kortyzolu zostaje przerwana, a nadmiar pregnenolonu przekształca się w dehydroepiandrosteron.

W przypadku częściowego defektem układu u dorosłych kobiet może być niewielki hirsutyzm (DHEA i DHEA-S) słabych androgenów, ale zaburzenia miesiączkowania przypominające naruszenia w policystycznych jajników.

Ta postać zespołu adrenogenitalnego występuje głównie w guzach nadnerczy. Częściej guz wpływa na jeden nadnercze, dlatego produkcja kortyzolu i ACTH utrzymuje się w stanie równowagi.

W przypadku rozrostu warstwy siatkowej z kory nadnerczy lub nowotworu powstawania w nim, co prowadzi do atrofii innych warstw nadnerczy, zespół adrenogenital mogą być związane z chorobą Addisona - pierwotnej niewydolności nadnerczy. Wraz z hiperplazją stref siatkowatych i skroniowych rozwija się zespół adrenogenitalny i zespół Cushinga.

Jednakże takie ciężkie choroby w przypadku poronienia nie są charakterystyczne.

Mechanizm aborcji wydeletowane formy w zespole adrenogenital spowodowane naruszeniem metabolizmu hormonów, obecnością wadliwych braku jajeczkowania i drugiej fazy cyklu menstruacyjnego, który jest kliniczną manifestacją Skasowanego kształt adrenogenital zespołu. W klasycznej postaci choroby obserwuje się brak miesiączki i niepłodność.

U pacjentów z nawracającą utratą ciąży z nadnerczy postaci Hiperandrogenizm obserwowano podwyższony poziom 17-OP, 17KS i DEA, wskazujący naruszenie steroidów według typu Później zespół adrenogenital z niedoborem 21-hydroksylazy. Po wprowadzeniu próbki deksametazonem wykazywały znaczny spadek (odpowiednio 80,9%, 92%, 75,8% i 90%) 17KS poziomy DEA, 17-OD oraz kortyzolu. Przeciętny wzrost (do 236-392%), kortyzolu, DHEA, 17-OP po teście z ACTH nie ekspresję u kobiet z objawami hiperandrogenizmu niewielkie zmiany podstawowe poziomy hormonów wykazały ukryte, tworzy nadnerczy Hiperandrogenizm genezę. W 90,5% pacjentów w grupie miała regularny cykl miesiączkowy jest dwufazowa, hirsutyzm nie ekspresji (liczba girsutnoe 9,4 ± 0,6), to jest kliniczne objawy hiperandrogenizmu były słabo wyrażone. 76,2% pacjentów miało w przeszłości nawykowe poronienie, a 23,8% miało niepłodność wtórną.

Jajnika hiperandrogenizm Genesis - zespół policystycznych jajników zdiagnozowano tylko 12,1% wnioskodawców do Departamentu poronienie spowodowane przerwanie ciąży w historii po skutecznym leczeniu niepłodności.

W związku ze skomplikowanym przebiegiem ciąży w tej kategorii pacjentów, zdecydowaliśmy się zatrzymać i na tej formie hiperandrogenizmu, choć jej cechą charakterystyczną jest niepłodność, nieregularne miesiączkowanie do braku miesiączki, hirsutyzm. Głównym źródłem hiperprodukcji androgenów w tej grupie pacjentów są jajniki. Dysregulacja enzymu wytwarzającego androgeny cytochromu p450c17 w jajnikach i nadnerczach wydaje się być głównym patogenetycznym mechanizmem rozwoju zespołu policystycznych jajników.

Przyczyny powstawania zespołu policystycznych jajników pozostają niejasne. Uważa się, że ta choroba zaczyna się od adrenarche. Podczas stymulacji występuje adrenarche siatkowej zona kory nadnerczy (podobnie do tego, co dzieje się w warunkach stresu), co prowadzi do zwiększonego wydzielania androgenów nadnerczowych i w związku z tym, wzmożone tworzenie się estrogenów na obrzeżu (tkanki tłuszczowej skóry). Podwyższony poziom estrogenu zaburza stosunek LH / FSH, który stymuluje jajniki do produkcji androgenów. Androgeniczne podstawy tego zespołu są przenoszone z nadnerczy do jajników. Naruszenie wydzielania androgenów przez korę nadnerczy obserwowano u 50% pacjentów z zespołem policystycznych jajników, a to mieszane formy hiperandrogenizmu występuje najczęściej w klinice podczas badania kobiet z poronieniem i hiperandrogenizmu.

Istnieją dane na temat dziedziczenia zespołu policystycznych jajników, jako patologii powiązanej z chromosomem X.

Ten zespół nie jest związany z zaburzeniami w układzie podwzgórze-przysadka-jajnik. W wyniku aromatyzacji tkanek obwodowych nadmiernej produkcji androgenów wzrasta poziom estrogenów, głównie estronu, zaburzony jest współczynnik EVE. Dzięki mechanizmowi sprzężenia zwrotnego poziom FSH zostaje zahamowany i odpowiednio wzrasta poziom LH, co prowadzi do dodatkowej stymulacji androgenów. W obecności wysokiego poziomu androgenów zaczyna się bardzo wczesna atrezja mieszków włosowych. Atrezja mieszków włosowych prowadzi do zmniejszenia FSH i wzrostu LH. W tym przypadku następuje wzrost wydzielania impulsowego GnRH spowodowany zmniejszeniem produkcji progesteronu i dysocjacją efektów hamujących opioidy i dopaminergiczne. Podwyższony poziom estrogenu, który nie ulega cyklicznym zmianom, powoduje samopodtrzymujący się stan chronicznego braku owulacji.

Około połowa pacjentów z hiperandrogenią genetyki jajników ma otyłość. Ci pacjenci często mają hiperinsulinemię i insulinooporność, ale jest to bardziej prawdopodobne z powodu otyłości niż hiperandrogenizmu. Insulina zmienia steroidogenezę niezależnie od wydzielania gonadotropin w zespole policystycznych jajników. Insulinę i czynnik wzrostu typu insuliny I jest obecny w komórkach jajnika zrębowych i określony defekt (zmniejszenie autofosforilyatsii) obserwowano u 50% pacjentów z zespołem policystycznych jajników wiązania receptorów insulinowych. W związku z tym pacjenci z zespołem policystycznych jajników często chorują na cukrzycę, a podczas ciąży konieczna jest kontrola tolerancji glukozy. Normalizacja metabolizmu węglowodanów może polegać na zmniejszeniu masy ciała, podczas gdy obniża się poziom androgenów.

Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników opiera się na opublikowanych badaniach klinicznych, hormonalnych i ultrasonograficznych. Według badań, u pacjentów z zespołem policystycznych jajników objawy androgenizacji są bardziej wyraźne: liczba włochatych włosów wynosi 15,2 ± 0,6; zwiększony wskaźnik masy ciała (26,3 ± 0,8). Wszyscy pacjenci mieli oligomenorrhea, brak owulacji, znaczne zmniejszenie funkcji generatywnej (w historii pierwotnej niepłodności i po przerwanej ciąży w 64,7% - bezpłodność wtórna).

Badanie hormonalne wykazało u wszystkich pacjentów wysokie stężenie LH, T, wzrost poziomu FSH. Gdy ultradźwięków zaobserwowano 78,6% wzrostu jajnika charakterystyczny obraz - zwiększenie ilości jajnika, zrębowe rozrost, ponad 10 mieszków atretichnyh wielkości od 5 do 10 mm, rozmieszczonych wzdłuż obwodu pod zagęszczonej kapsułki.

Mieszana postać hiperandrogenizmu - ta grupa pacjentów jest najbardziej niejednorodna pod względem hormonów (jak również parametrów klinicznych). Wśród kontyngentów kobiet z hiperandrogenizmem ta grupa była najliczniejsza i wyniosła 57,9%. Charakterystyczną cechą tej grupy jest znaczny wzrost poziomu DEA (p <0,001) i łagodnej hiperprolaktynemii (p <0,001). W porównaniu z parametrami hormonalnymi u kobiet z hiperandrogenizmem nadnerczy u pacjentów z mieszaną postacią, nie stwierdzono istotnego wzrostu 17-OP, a poziom wydalania 17C był podwyższony tylko u 51,3% kobiet. Wyróżniającą cechą hormonów u pacjentów z hiperandrogenizmem jajników był umiarkowany wzrost LH z prawidłowymi wartościami FSH, u 1/3 pacjentów obniżona była zawartość FSH.

Obraz kliniczny u pacjentów z mieszaną postacią hiperandrognii obejmował objawy charakterystyczne dla pacjentów z hiperandrogenią nadnerczy i jajników. U 49,9% kobiet nastąpił przełom cyklu miesiączkowego (oligomenorrhea, brak miesiączki), brak owulacji i bezpłodność. Według badań ultrasonograficznych 46,1% pacjentów w tej grupie miało jajniki, a 69,2% miało zmiany małokaloryczne charakterystyczne dla zespołu policystycznych jajników.

Liczba płodów (18,3 ± 1,0) i BMI (26,5 ± 0,7) u pacjentów z podwyższonym poziomem 17C była znacząco wyższa niż u kobiet z tej grupy przy prawidłowym poziomie 17C. Większość pacjentów (96%) miała zmiany EEG, 60,6% miało zmiany w craniogramach. U co drugiego pacjenta odnotowuje się w życiu stresujące sytuacje, urazy i wysoki wskaźnik zakaźności.

Zastosowanie próbki z deksamtazonem i gonadotropiną kosmówkowąujawnił mieszane źródło nadmiernej zawartości androgenów: tendencję do zwiększania poziomu 17KS, znaczący wzrost zawartości testosteronu i 17-hydroksyprogesteronu po stymulacji CG na tle deksametazonu.

Dane dotyczące medycznych badań genetycznych przeprowadzonych u kobiet z hiperandrogenizmem wykazały, że 14,3% kobiet z nadnerczowymi i mieszanymi postaciami hiperandrognii miało rodzinne formy zaburzeń rozrodczych i hirsutyzmu. U krewnych pacjentów z tymi postaciami hiperandrogenii, w porównaniu z danymi dotyczącymi populacji, występuje czterokrotny wzrost niepłodności, poronienie - 10 razy, naruszenie cyklu miesiączkowego - 11 razy i hirsutyzm - 14 razy. U pacjentów z hiperandrogenizmem w jajniku, genetyczny charakter choroby był mniej wyraźny. Jednak u 50% pacjentów rodowód był obciążony hirsutyzmem, nieregularnymi miesiączkami, spontanicznymi poronieniami i wadami wrodzonymi.

Kompleks badań kliniczno-hormonalnej u pacjentów z różnymi postaciami hiperandrogenizm cierpiącego poronieniu, wykazało, że te formy, doustnie, zasadniczo przejawem klinicznym polimorfizmu pojedynczego patologicznych, które zależą od długości i głębokości procesu patologicznego i zawierające w swej istocie jeden przyczyna - naruszenie związki podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowo-jajnikowe na różnych etapach rozwoju kobiecego ciała. Istotną rolę w powstawaniu tych zaburzeń należy do czynników środowiskowych (inna choroba, zakażenie, uraz, stres psycho-emocjonalne, itp), które mają wywołać realizację procesu patologicznego u pacjentów z wywiadem tle genetycznym. Według uzyskanych danych pacjenci z hiperandrogenizmem nadnerczy mogą być określani jako początkowy etap choroby. Potwierdzają to cechy stanu klinicznego i hormonalnego z nieznacznie nasilonymi objawami androgenizacji, dużą częstością u rehabilitowanych pacjentów. Przy pogłębianiu zaburzeń w układzie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w procesie patologicznym udział jajników ze wzrostem ich zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych, co prowadzi do powstawania cięższych mieszanych postaci patologii, co stanowi znaczne trudności w diagnostyce i leczeniu i bardzo duże trudności w zarządzaniu ciąży w tym kontyngencie pacjentów.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]