Oksytocyna, receptory oksytocyny i skuteczność pobudzenia porodowego i stymulacji porodu

Głównym działaniem biologicznym oksytocyny u ssaków, zarówno in vivo, jak i in vitro, jest stymulacja skurczu mięśni macicy i komórek mioepitelialnych otaczających pęcherzyki gruczołu sutkowego. Nawet zanim dostępna stała się znakowana oksytocyna, stwierdzono, że szybkość wydalania egzogennej oksytocyny była znacznie większa u karmiących samic szczurów niż u szczurów nielaktujących, a dystrybucja tkankowa ^eH -oksytocyny u szczurów niebędących w ciąży wykazała, że macica wykazuje stosunkowo wysokie powinowactwo do oksytocyny. Specyficzne miejsca wiązania oksytocyny zostały ustalone w macicy, gruczole sutkowym i innych narządach docelowych tego hormonu. Zatem miejsca wiązania są integralną częścią układów receptorów oksytocyny macicy i gruczołu sutkowego.

Uważa się, że prawie nic nie wiadomo o chemicznej naturze receptora oksytocyny. Przyjmuje się, że oksytocyna działa na błony plazmatyczne, ponieważ hormon ten zmienia stan elektrofizjologiczny mięśnia macicy i przewodów mlecznych.

Badając wpływ estrogenów na receptory oksytocyny w macicy, wykazano, że estrogeny powodują wzrost spontanicznych skurczów macicy i uterotonicznej aktywności oksytocyny. Wrażliwość macicy na działanie oksytocyny staje się maksymalna wraz ze wzrostem stężenia endogennych estrogenów zarówno w fazie proestrus, jak i estrus, co prawdopodobnie jest spowodowane wzrostem liczby miejsc receptorowych oksytocyny w macicy.

Macica kobiety reaguje na oksytocynę przez cały okres ciąży. Wrażliwość macicy na ten hormon wzrasta w miarę postępu ciąży, osiągając maksimum tuż przed lub w trakcie porodu. Może to być spowodowane wzrostem stężenia estrogenu we krwi w czasie ciąży, a sygnałem rozpoczęcia porodu nie jest sam wzrost stężenia oksytocyny we krwi, ale zdolność macicy do reagowania na ten wzrost.

Cykliczny AMP i wapń odgrywają oczywiście rolę w mechanizmach działania oksytocyny. Oksytocyna może zwiększyć podaż pozakomórkowego Ca ²⁺ i stymulować uwalnianie tego jonu z wewnątrzkomórkowych depozytów.

Źródło zaopatrzenia w Ca ²⁺ wydaje się być określone przez stan elektrochemiczny macicy. Na przykład, pozakomórkowy Ca ²⁺ wydaje się stymulować skurcz zdepolaryzowanego mięśnia macicy, podczas gdy wewnątrzkomórkowy Ca ²⁺ stymuluje skurcz spolaryzowanego mięśnia macicy. Dokładne mechanizmy działania oksytocyny pozostają do ustalenia.

W tym względzie interesujący jest poziom egzogennej oksytocyny we krwi. Fuchs i in. porównali poziomy oksytocyny w porodzie spontanicznym i wywołanym oksytocyną. Poziomy oksytocyny w osoczu krwi nie różniły się w obu grupach przy rozwarciu ujścia macicy wynoszącym 2 cm i 4 cm. Zaczynając od rozwarcia ujścia macicy wynoszącego 4-6 cm, 7-9 cm i 10 cm, zauważono statystycznie istotny wzrost stężenia oksytocyny w osoczu krwi zarówno w porodzie spontanicznym, jak i wywołanym oksytocyną przy częstotliwości infuzji wynoszącej odpowiednio 4-6, 7-9 i 10-16 milijednostek/min (mU/min). Amico i in. (1984) badali poziom oksytocyny w osoczu krwi 11 kobiet rodzących ze słabym porodem. Podstawowy poziom oksytocyny wahał się w zakresie 0,4-5,94 pg/ml. Kobietom w ciąży podawano syntetyczną oksytocynę, stopniowo zwiększając częstotliwość infuzji o 1 milijednostkę/min, a stały poziom oksytocyny w osoczu krwi osiągano po 40 minutach. Stwierdzono liniową zależność między dawką infuzowanej oksytocyny a średnim poziomem oksytocyny w osoczu krwi w odpowiednich jednostkach.

Oprócz określenia poziomu oksytocyny w osoczu krwi, ważnym punktem jest określenie wrażliwości macicy na oksytocynę. Ta ostatnia różni się znacząco u różnych pacjentek, a wrażliwość macicy na oksytocynę stopniowo wzrasta pod koniec ciąży, osiągając maksimum w ciąży donoszonej i nadal wzrasta nawet w trakcie porodu. Tak więc, nawet przy stosunkowo stałym poziomie oksytocyny w osoczu krwi, aktywność macicy wzrasta w dynamice ciąży.

Od dawna uważano, że oksytocynaza we krwi matki zapobiega osiągnięciu przez krążącą oksytocynę poziomu progowego w czasie ciąży. Jednak hipoteza ta nie została potwierdzona. CN Smyth w Londynie opracował test oksytocyny i wykazał, że maksymalna wrażliwość macicy na oksytocynę jest osiągana w dniu porodu, co było równoległe do dojrzewania szyjki macicy, chociaż nie wiadomo, czy istnieje związek między wrażliwością macicy a dojrzewaniem szyjki macicy.

Ustanowiono związek między poziomem steroidów we krwi a wrażliwością macicy na oksytocynę. W ten sposób wzrasta poziom kortyzolu, estradiolu i siarczanu dehydroepiandrosteronu, a progesteron zmniejsza wrażliwość macicy na oksytocynę. Wykazano, że hormony steroidowe, w szczególności estrogeny, są zdolne do zmiany metabolizmu komórkowego, przepuszczalności błony, aktywności enzymów, wpływając na aparat genetyczny komórek docelowych i wpływając na peroksydację lipidów, będąc antyhipoksanami. Biotransformacja hormonów steroidowych szeregu estrogenowego w erytrocytach jest możliwa poprzez reakcję peroksydazy.

Receptory oksytocyny. Macica niektórych gatunków zwierząt (szczurów, królików) i człowieka zawiera receptory oksytocyny. Pomimo faktu, że oksytocyna jest najsilniejszym i najspecyficznym środkiem uterotropowym, udział oksytocyny w aktywowaniu macicy u ludzi w trakcie porodu jest od dawna kwestionowany, ponieważ wielu badaczy nie wykryło wzrostu poziomu oksytocyny we krwi kobiet w trakcie porodu.

Znaczny wzrost liczby receptorów oksytocyny w mięśniu macicy może skutkować aktywacją macicy bez zmiany poziomu oksytocyny w osoczu. Na początku porodu stężenie receptorów oksytocyny jest znacznie wyższe niż bez porodu. Zaczynając od rozszerzenia ujścia macicy o 7 cm lub więcej, a także przy braku efektu indukcji porodu, stwierdzono niskie stężenie receptorów oksytocyny. Najniższe stężenie receptorów oksytocyny stwierdzono na początku drugiego etapu porodu. Interesujące jest to, że stężenia receptorów oksytocyny w dnie, trzonie i dolnym odcinku macicy nie różniły się. Cieśń lub dolna część dolnego odcinka macicy miała znacznie niższe stężenia receptorów oksytocyny, a szyjka macicy miała jeszcze niższe stężenia. Ustalony wyraźny gradient w stężeniu receptorów oksytocyny od dna macicy do szyjki macicy stanowi molekularną podstawę bezpośredniej organizacji sił skurczowych macicy. Względną nieaktywność dolnego segmentu można wyjaśnić niskim stężeniem receptorów oksytocyny. W tkance doczesnowej były one podobne do mięśnia macicy zarówno pod względem wielkości, jak i rozmieszczenia. Jest to zaskakujące, ponieważ doczesna nie jest tkanką kurczliwą. Jednakże doczesna jest bardzo aktywną syntezą prostaglandyn z serii E2, F _2a i ustalono, że oksytocyna stymuluje syntezę prostaglandyn w doczesnowej. Ten efekt, chociaż istnieje niewiele dowodów, jest nadal najwyraźniej pośredniczony przez wysokie stężenie receptorów oksytocyny.

Uważa się, że wrażliwość mięśnia macicy na oksytocynę znacznie wzrasta w obecności niewielkich ilości prostaglandyn, a skurcze mięśnia macicy stymulowane oksytocyną są połączone z uwalnianiem prostaglandyn; efekt ten jest blokowany przez inhibitor syntetazy prostaglandyn indometacynę. Brak tego mechanizmu może dobrze tłumaczyć niewrażliwość macicy na oksytocynę w czasie ciąży, a uwalnianie prostaglandyn może odpowiadać za wysoką wrażliwość na oksytocynę w czasie porodu. Może to również wyjaśniać znaczny wzrost wrażliwości na oksytocynę, który występuje wraz z pęknięciem błon płodowych i któremu towarzyszy miejscowe uwalnianie prostaglandyn.

Chociaż kliniczne zastosowanie oksytocyny powinno być już dobrze poznane, należy przypomnieć kilka jej charakterystycznych cech, ponieważ w ciągle zmieniających się warunkach praktyki położniczej ulegają one zapomnieniu.

Macica ludzka jest wysoce niewrażliwa na oksytocynę w czasie ciąży. Ten brak wrażliwości prawdopodobnie wynika z obecności nienaruszonego łożyska, które produkuje duże ilości progesteronu i może być spowodowany bardzo niskim poziomem lokalnej syntezy prostaglandyn. W rezultacie oksytocyna jest bezużyteczna jako główny środek do wywoływania poronienia lub leczenia zaśniadu groniastego lub poronienia zatrzymanego. „Estrogen startowy” nie jest przydatny w przypadku wewnątrzmacicznej śmierci płodu, która występuje przy nienaruszonych błonach; oksytocyna staje się skuteczna dopiero 3 do 4 tygodni po śmierci płodu, gdy łożysko przestaje funkcjonować lub po amniotomii, która aktywuje lokalne uwalnianie prostaglandyn. Podobnie oksytocyna jest nieskuteczna w „dojrzewaniu” szyjki macicy przed pęknięciem błon. Z drugiej strony oksytocyna może być skuteczna w zwiększaniu działania ergometryny, promując skurcze macicy po aborcji lub porodzie. Zbadano wpływ oksytocyny na metabolizm fosfoinozytydu w kurczącym się pasie izolowanego ludzkiego mięśnia macicy i stwierdzono, że ten wpływ jest uniwersalny i objawia się zarówno poza ciążą, jak i w jej trakcie. Spontaniczna aktywność skurczowa mięśnia macicy jest modulowana przez układ fosfoinozytydu.

Neomycyna (0,5 mM), inhibitor metabolizmu fosfoinozytydu, zmniejszyła amplitudę skurczów spontanicznych i wywołanych oksytocyną (10 IU/ml). Jednak zwiększenie stężenia oksytocyny (10 IU/ml) ponownie spowodowało skurcze paska mięśnia macicy. Wyższe stężenie oksytocyny (10 IU/ml) było wymagane do pracy z paskami z mięśnia macicy niebędącego w ciąży. Neomycyna (0,5 mM) nie miała wpływu na działanie aktywatorów kinazy białkowej C. Glicerol powodował wzrost częstości skurczów, a ester forbolu indukował przedłużony składnik toniczny. Staurosporyna, bloker kinazy białkowej C, zmniejszyła amplitudę i częstość skurczów zarówno spontanicznych, jak i wywołanych oksytocyną. Wykazano konkurencyjny wpływ staurosporyny i estru forbolu na kinazę białkową C.

Wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu Ca jest jedną z konsekwencji hydrolizy fosfoinozytydu. Gdy kanały wapniowe zostały zablokowane przez werapamil (1 μM) i jony Ca w roztworze zostały zredukowane, spontaniczne i indukowane oksytocyną skurcze mięśnia macicy były zawsze tłumione. Te dane eksperymentalne potwierdzają również obserwacje kliniczne anomalii porodu u pierworódek. Wysoką częstość anomalii porodu stwierdzono u pierworódek, których historia somatyczna i położnicza była niepowikłana, co sugeruje zmiany w wielu ogniwach regulujących kurczliwość macicy. Wyjaśnienie mechanizmów patogenetycznych rozwoju anomalii porodu u pierworódek wymaga dogłębnych badań naukowych, w tym metod hormonalnych, biochemicznych i elektrofizjologicznych.

Badając biomechanikę skutecznych skurczów porodowych, uważa, że praca zewnętrzna nad rekonstrukcją deformacji szyjki macicy w pierwszym okresie porodu jest integralną pochodną współzależnego oddziaływania szeregu zjawisk funkcjonalno-morfologicznych i fizjologicznych:

• całkowite zniesienie blokady „przerostu spoczynkowego” z miocytów z aktywacją ich spontanicznej aktywności skurczowej;
• jednorodność funkcjonalna jednostek kurczliwych mięśnia macicy, które pozostają ze sobą w bezpośrednim połączeniu mechanicznym;
• optymalny stopień odporności tkanki szyjki macicy na deformacje;
• powstanie dwóch funkcjonalnie izolowanych jam hydraulicznych w rodzącej macicy;
• odkładanie się i wyciek krwi ze zbiorników naczyniowych macicy ze zmianami objętości wewnątrzjamowej jej odcinków czynnościowych.

Wiadomo, że wrażliwość mięśnia macicy wzrasta w ostatnich dniach ciąży, a biochemicznym odpowiednikiem tego wzrostu wrażliwości jest wzrost liczby receptorów oksytocyny w mięśniu macicy. Można zatem założyć, że oksytocyna bierze udział w procesach odpowiedzialnych za rozwój porodu, przy czym nagły wzrost liczby receptorów oksytocyny w mięśniu macicy i błonie doczesnej obserwowano na krótko przed końcem ciąży. Stosując specjalnie opracowaną technikę bardzo cienkich pasków ludzkiego mięśnia macicy o przekroju 2,2 - 10 ³ mm ² i 6,1 - 10 ^-3 mm ^2, stwierdzono, że maksymalna amplituda skurczów wywołanych oksytocyną była najwyższa w porównaniu z prostaglandyną F _2a i nieco mniejsza niż ta wywołana przez prostaglandynę E2.

Wiele współczesnych badań eksperymentalnych wykazało, że fizjologiczne znaczenie aktywności macicy we wczesnych stadiach jest nieznane. Tak więc we wczesnych stadiach ciąży stwierdzono wysokie stężenie oksytocyny w osoczu krwi owiec, co nie prowadzi do wzrostu aktywności mięśnia macicy. Można to wyjaśnić niskim poziomem receptorów oksytocyny w mięśniu macicy w tych stadiach. Pobudzają one skurcze macicy u owiec i są przede wszystkim ważne w procesie porodu, podczas gdy receptory oksytocyny w endometrium owiec pośredniczą w odpowiedzi humoralnej - uwalnianiu prostaglandyny F _2a.

Stężenie receptorów oksytocyny pozostaje niskie przez całą ciążę i nagle wzrasta na kilka godzin przed porodem, utrzymuje się na maksymalnym poziomie podczas porodu, a następnie spada do poziomów sprzed porodu 1–2 dni po porodzie. Stwierdzono również dodatnią korelację między stężeniem receptorów oksytocyny a aktywnością macicy mierzoną w jednostkach Montevideo. Tak więc wrażliwość macicy na oksytocynę jest regulowana przez stężenie receptorów oksytocyny. Ponadto ludzka macica jest stosunkowo niewrażliwa na oksytocynę we wczesnej ciąży, ale staje się na nią bardzo wrażliwa bezpośrednio przed porodem. Do wywołania skurczów macicy w 7. tygodniu ciąży w porównaniu z ciążą donoszoną konieczne jest 50–100-krotne zwiększenie dawki oksytocyny.

Zgodnie ze zmianami wrażliwości mięśnia macicy na oksytocynę, stężenie receptorów oksytocyny było niskie w macicy niebędącej w ciąży, następnie zauważono wzrost ich stężenia w 13-17 tygodniu ciąży, a następnie 10-krotny wzrost w 28-36 tygodniu ciąży. Bezpośrednio przed porodem poziom receptorów oksytocyny dodatkowo wzrasta o 40%. Na wczesnym etapie ciąży obserwuje się jedynie 2-krotny wzrost ich stężenia, a w trakcie porodu liczba receptorów oksytocyny w mięśniu macicy zwiększa się ISO-krotnie w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży.

Należy zauważyć, że stężenie receptorów oksytocyny było znacząco niższe u tych kobiet w ciąży, u których indukcja porodu za pomocą oksytocyny okazała się nieskuteczna, jak również w ciążach po terminie.

Działania niepożądane oksytocyny na układ sercowo-naczyniowy są minimalne, gdy jest podawana dożylnie w dużych dawkach. Jednak zatrucie wodne i encefalopatia nadal występują z powodu braku rozpoznania, że oksytocyna ma działanie antydiuretyczne, gdy jest podawana w dużych dawkach i że ścisła kontrola spożycia płynów i równowagi elektrolitowej jest konieczna podczas jej stosowania. Zatrucie wodne charakteryzuje się nudnościami, wymiotami, anoreksją, przyrostem masy ciała i letargiem. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że domięśniowe, donosowe i doustne drogi podawania oksytocyny są niedopuszczalne podczas porodu i wiążą się z pewnym ryzykiem pęknięcia macicy. Fakt, że prostaglandyny znacznie zwiększają wrażliwość macicy na oksytocynę, nadal nie jest w pełni doceniany w praktyce położniczej, a przypadki pęknięcia macicy obserwowano u kobiet otrzymujących pełne dawki oksytocyny po podaniu prostaglandyn w celu przyspieszenia dojrzewania i rozszerzenia szyjki macicy.

Zsyntetyzowano i przetestowano w eksperymentach bardzo dużą liczbę analogów oksytocyny. Żaden z nich nie wykazał wyraźnych zalet w porównaniu z oksytocyną w praktyce klinicznej.

Przeciwwskazaniami do stosowania leków obkurczających macicę są:

• różnica pomiędzy rozmiarem płodu a miednicą matki (wąska miednica pod względem anatomicznym i klinicznym);
• obecność blizny na macicy po przebytych zabiegach chirurgicznych (cięcie cesarskie, wyłuszczenie węzłów chłonnych, metroplastyka itp.);
• zmęczenie matki w czasie porodu;
• nieprawidłowe ułożenie i ułożenie płodu;
• wewnątrzmaciczne zagrożenie płodu;
• całkowite przodujące łożysko;
• odklejenie się łożyska prawidłowo i nisko położonego;
• obecność zwężenia pochwy, blizny po zagojonym pęknięciu krocza III stopnia i innych zmian bliznowatych w miękkim kanale rodnym;
• dystopia szyjna, atrezja i zmiany bliznowaciejące;
• nietolerancja alergiczna na czynniki oksytotyczne.

Podawanie oksytocyny należy rozpocząć od 0,5-1,0 mIU/min, a jeśli staranna ocena nie ujawni objawów hiperstymulacji lub stanu zagrożenia płodu, dawkę leku można okresowo zwiększać o 0,5 mIU/min z przerwą 20-30 minut. U większości kobiet w trakcie porodu efekt obserwuje się przy dawkach oksytocyny nieprzekraczających 8 mIU/min.