Postępowanie w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym

W pierwszym trymestrze, najważniejszym okresie dla patologii autoimmunologicznej, hemostazę monitoruje się co 2 tygodnie. Od 2 dnia po owulacji w cyklu poczęcia pacjentka otrzymuje 1 t (5 mg) prednizolonu lub metipre-alfa. Witaminy dla kobiet w ciąży lub kompleksy metaboliczne, kwas foliowy i w razie potrzeby dodaj leki przeciwpłytkowe i/lub leki przeciwzakrzepowe. Spośród leków przeciwpłytkowych preferowane jest stosowanie curantilu N w dawce 25 mg 3 razy dziennie w pierwszym trymestrze. W przypadku wystąpienia objawów hiperkoagulacji lub RKMF do leczenia dołącza się heparynę w dawce 5000 IU 3 razy podskórnie lub LMWH (fraxiparin) 0,3 ml podskórnie raz dziennie lub fragmin 0,2 ml (2500 IU) 2 razy podskórnie do czasu normalizacji parametrów hemostazy.

Alternatywą dla terapii przeciwzakrzepowej i przeciwpłytkowej jest stosowanie reopoliglucyny 400,0 i 10 000 U heparyny dożylnie przez kroplówkę co drugi dzień - 2-3 kroplówki. Tę opcję terapii można stosować niemal przez całą ciążę, aby uniknąć długotrwałego stosowania kombinacji glikokortykosteroidów i heparyny.

Opierając się na własnym bogatym doświadczeniu i dobrych wynikach klinicznych w leczeniu tej kategorii pacjentek, warto skupić się na kilku kontrowersyjnych kwestiach leczenia zespołu antyfosfolipidowego w czasie ciąży.

Monoterapia niefrakcjonowaną heparyną lub nawet w połączeniu z aspiryną nie zapewnia takiego sukcesu terapeutycznego, jakiego się oczekuje. Monoterapia LMWH (fraxiparin, fragmin) jest lepsza od heparyny. Według Shehota H. i in. (2001), gdzie głównym rodzajem terapii zespołu antyfosfolipidowego jest aspiryna i LMWH, częstość występowania stanu przedrzucawkowego wynosi 18%, zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego 31%, a przedwczesnego porodu 43%, śmiertelność okołoporodowa 7%.

Zgodnie z danymi badawczymi, częstość występowania powikłań u płodu przy różnych schematach terapii przeciwzakrzepowej jest różna. I tak, przy stosowaniu warfaryny z heparyną lub bez niej, utrata ciąży wynosiła 33,6%, wady płodu 6,4%; heparyna przez całą ciążę od 6 tygodnia - nie stwierdzono wad rozwojowych, częstość utraty ciąży wynosiła 26,5%.

Inną kwestią dyskusyjną jest stosowanie immunoglobuliny w leczeniu kobiet w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym. Wszystkie pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym mają przewlekłą infekcję wirusową. Ze względu na specyfikę przebiegu ciąży, stosowanie glikokortykosteroidów nawet w minimalnych dawkach może reaktywować infekcję wirusową. Dlatego w czasie ciąży zaleca się przeprowadzenie 3 cykli terapii zapobiegawczej, która polega na dożylnym podaniu immunoglobuliny w dawce 25 ml (1,25 g) co drugi dzień, łącznie 3 dawki, jednocześnie przepisując czopki z Viferonem. Małe dawki immunoglobuliny nie hamują własnej produkcji immunoglobulin przez organizm, ale stymulują mechanizmy obronne organizmu.

Ponowne podanie immunoglobuliny przeprowadza się w 24. tygodniu ciąży i przed porodem. To jedna strona problemu - wprowadzenie immunoglobuliny w celu zapobiegania aktywacji infekcji wirusowej.

Istnieje również druga strona medalu: stosowanie dużych dawek immunoglobulin w celu zahamowania produkcji autoprzeciwciał.

Istnieją dowody, że duże dawki immunoglobuliny hamują produkcję autoprzeciwciał i tę metodę można stosować zamiast terapii glikokortykosteroidami. Istnieje cały szereg prac na temat skuteczności stosowania immunoglobuliny. Tak więc, zgodnie z danymi badawczymi, połączenie stosowania małych dawek aspiryny, heparyny i dożylnego podawania immunoglobuliny w dawce 1 g / 1 kg masy ciała przez 2 dni każdego miesiąca ciąży do 36 tygodnia, dało bardzo dobre rezultaty - wszystkie pacjentki pomyślnie zakończyły ciążę. Wprowadzenie immunoglobuliny rozpoczęto przed 12 tygodniem ciąży, a do tych grup należały pacjentki, które w poprzednich ciążach miały taką samą terapię bez immunoglobuliny, która zakończyła się niekorzystnie dla płodu. Istnieje jednak wielu przeciwników terapii immunoglobulinami, a ich główne założenia to:

• Immunoglobulina jest bardzo drogim lekiem, konieczne jest stosowanie dużych dawek, a koszt leczenia waha się od 7000 do 14000 dolarów amerykańskich;
• istnieje możliwość przeniesienia niektórych wirusów, jeżeli immunoglobulina nie zostanie odpowiednio przygotowana;
• po podaniu immunoglobuliny mogą wystąpić powikłania w postaci bólu głowy, nudności, niedociśnienia;
• Stosowanie immunoglobuliny nie poprawia znacząco wyników leczenia heparyną i aspiryną.

Mimo sprzeciwów, zainteresowanie terapią immunoglobulinami jest niezwykle duże. Tylko zbyt wysoki koszt tego leku dla naszych pacjentów i niemożność stosowania krajowych immunoglobulin w dużych dawkach ze względu na możliwe powikłania anafilaktyczne ograniczają stosowanie tej niezwykle skutecznej metody terapii. Podczas podawania immunoglobulin mogą wystąpić powikłania w postaci reakcji alergicznych, bólów głowy i często drobnych objawów ostrej choroby układu oddechowego. Aby zapobiec tym powikłaniom, konieczne jest zbadanie całkowitego poziomu immunoglobulin we krwi klas IgG, IgM i IgA. Przy niskim poziomie IgA niebezpieczne jest podawanie immunoglobulin ze względu na możliwe reakcje anafilaktyczne. Można zalecić podawanie leków przeciwhistaminowych przed i po podaniu immunoglobulin, przepisać dużą ilość płynów, herbaty, kawy, soków i leków przeciwgorączkowych na ostre infekcje układu oddechowego. Z reguły wszystkie powikłania ustępują w ciągu jednego lub dwóch dni. Nieodłączną częścią opieki nad ciążą u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym jest zapobieganie niewydolności łożyska.

Stan układu płodowo-łożyskowego w zespole antyfosfolipidowym

Patogenetyczne działanie przeciwciał antyfosfolipidowych wiąże się z zakrzepicą w naczyniach łożyska z powstawaniem zawałów w łożysku i upośledzeniem mikrokrążenia krwi. Konsekwencją tych zaburzeń jest rozwój niewydolności łożyska. Zgodnie z badaniem ultrasonograficznym niewydolność łożyska diagnozuje się, gdy pojawiają się objawy hipotrofii płodu. Jednak dokładne badanie łożyska pozwala zidentyfikować obecność zawałów, torbieli, ścieńczenia, zmniejszenia łożyska, zapalenia łożyska i innych zmian, które wskazują na naruszenie prawidłowego funkcjonowania łożyska. Dane kardiotokograficzne są również pouczające w ocenie stanu płodu u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym. U 70% kobiet w ciąży, pomimo terapii, wykrywa się jeden lub drugi stopień przewlekłego niedotlenienia płodu. Jednak dane KTG są pouczające dopiero po 34 tygodniach ciąży. Ultrasonograficzne badanie dopplerowskie przepływu krwi płodowo-łożyskowej ma dużą wartość prognostyczną w ocenie stanu płodu. Badanie USG Doppler w różnych misach układu płodowo-łożyskowego jest cenną metodą diagnostyczną oceny stanu płodu, może służyć jako kryterium skuteczności terapii i być jednym ze wskaźników określających czas i sposób porodu. Badanie przeprowadza się od 16 do 20 tygodnia w odstępach 3-4 tygodni przed porodem. W przypadku pogorszenia wskaźników hemostazogramu badanie Doppler wykonuje się co tydzień w celu oceny skuteczności terapii.

Przeprowadzone badania przepływu krwi metodą Dopplera w tętnicy pępowinowej w dynamice w przypadku poronienia wykazały, że „zerowy” i „ujemny” przepływ krwi w każdym wieku ciążowym są skrajnie niekorzystnymi objawami w ocenie stanu płodu, terapia nie daje efektu, co odpowiada danym z literatury. W takich przypadkach, jeśli pozwala na to wiek ciążowy, konieczne jest pilne rozwiązanie. Rozbieżność wskaźników przepływu krwi z wiekiem ciążowym (zarówno „zaawansowanie”, jak i „opóźnienie”) są również niekorzystnymi objawami wymagającymi intensywniejszej terapii w celu normalizacji przepływu krwi, poprawy funkcji łożyska i zwalczania przewlekłego niedotlenienia płodu. „Zaawansowanie” uważa się za istotne przy różnicy 8 tygodni lub więcej.

Zatem badanie USG Doppler przepływu krwi płodowo-łożyskowego, wykonywane w trakcie trwania ciąży, pozwala na ocenę skuteczności terapii i dokładniejsze określenie terminu porodu.

Profilaktyka i leczenie niewydolności łożyska u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym powinny być prowadzone od pierwszego trymestru ciąży. Kompleks działań profilaktycznych, oprócz terapii przeciwpłytkowej i, w razie potrzeby, przeciwzakrzepowej, obejmuje cykle terapii metabolicznej, prowadzone regularnie przez całą ciążę z dwutygodniowymi przerwami.

W leczeniu niewydolności łożyska u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym wskazane jest stosowanie takich środków jak dożylne podawanie actoveginu w dawce 5 ml w 250,0 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu (kurs - 5 kropli co drugi dzień), naprzemiennie z instenonem w dawce 2,0 ml w 200,0 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu, również 5 kropli. Wskazane jest stosowanie essentiale-forte dożylnie kroplówką lub strumieniem powoli, lub w kapsułkach, troxevasin dożylnie lub w kapsułkach.

Leczenie niewydolności łożyska powinno być prowadzone pod kontrolą USG Doppler przepływu krwi płodowo-łożyskowej, hemostazogramu, aby ocenić skuteczność terapii, wybrać optymalny termin porodu i uniknąć powikłań jatrogennych.

W przypadku niewydolności łożyska i braku efektów leczenia farmakologicznego wskazane jest wykonanie plazmaferezy.

Taka taktyka postępowania oraz terapia stosowana przed ciążą i w jej trakcie pozwala na dokończenie ciąży bez poważnych powikłań u 95–96,7% kobiet z nawykowymi poronieniami spowodowanymi zespołem antyfosfolipidowym.

Zatem połączenie kilku leków o różnym działaniu w minimalnej, ale skutecznej dawce pozwala na uzyskanie lepszego efektu przy mniejszej liczbie powikłań jatrogennych.

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o stosowaniu kapsułek z olejem rybim w leczeniu pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym w dawce odpowiadającej 5,1 g kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dekozaheksaenowego (DHA) w stosunku 1:1,5. EPA i DHA to nienasycone kwasy tłuszczowe pozyskiwane z planktonu morskiego. Są one zdolne do konkurencyjnego hamowania nasycenia i wydłużania łańcucha alfa prekursora kwasu arachidonowego - minoleinianu. Ze względu na zdolność hamowania powstawania tromboksanu A i agregacji płytek krwi, kwasy te wykazują działanie przeciwzakrzepowe.

Niewielkie doświadczenie w jej stosowaniu nie pozwala na ocenę profilaktycznego znaczenia tej metody terapii.

Podczas leczenia pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym niezwykle ważne jest uzyskanie nie tylko żywego, ale i zdrowego dziecka, ponieważ bez terapii prawie 90% lub więcej ciąż umiera, a tylko 10% rodzi się żywych. Dlatego ważnym aspektem jest ocena przebiegu okresu noworodkowego u dzieci matek z zespołem antyfosfolipidowym. U matek z zespołem antyfosfolipidowym, przy zastosowaniu nowoczesnych technologii leczenia i diagnostyki, 90,8% dzieci rodzi się w terminie i nie ma poważnych zaburzeń w funkcjonowaniu ważnych narządów i układów. Odchylenia wykryte we wczesnym okresie noworodkowym oceniane są jako obciążenie mechanizmów adaptacyjnych spowodowane osobliwościami wewnątrzmacicznego okresu rozwoju, co pozwala zakwalifikować te dzieci do kategorii wysokiego ryzyka niepowodzenia adaptacyjnego. Cechy stanu endokrynologicznego w postaci hipokortyzolemii przy urodzeniu (46%) i niewydolności tarczycy (24%) są przejściowe, z reguły nie wymagają hormonalnej terapii zastępczej i zanikają w ciągu pierwszego miesiąca życia. Zmiany w stanie odporności, takie jak zwiększenie we krwi stężenia limfocytów T (CD3+), limfocytów pomocniczych T (CD4+), limfocytów B (CD19+), udziału komórek wyrażających cząsteczki adhezyjne (CD11 p+), zwiększenie stężenia interferonu w surowicy przy zmniejszonej aktywności komórek produkujących interferon, mają charakter kompensacyjny i adaptacyjny i wskazują na napięty stan układu odpornościowego w okresie wczesnej adaptacji noworodkowej, co jest zgodne z tendencją do rozwoju patologii zakaźnej i zapalnej.

U noworodków urodzonych przez matki z zespołem antyfosfolipidowym wskazane jest przeprowadzenie badań kontrolnych w celu oceny układu przysadkowo-tarczycowo-nadnerczowego w skomplikowanym przebiegu wczesnego okresu adaptacji noworodkowej w celu terminowej terapii korygującej. Zmiany w stanie odpornościowym wykryte w okresie noworodkowym pozwalają na zalecenie obserwacji ambulatoryjnej tych dzieci w celu terminowej profilaktyki chorób zakaźnych i zapalnych.

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych po porodzie

Okres poporodowy jest najbardziej niebezpieczny dla zdrowia kobiety rodzącej z zespołem antyfosfolipidowym, ponieważ powikłania zakrzepowo-zatorowe obserwuje się częściej niż w czasie ciąży. W naszej praktyce mieliśmy wszystkie przypadki powikłań zakrzepowych w okresie poporodowym.

Aby zapobiec powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, konieczne jest kontynuowanie przyjmowania prednizolonu przez dwa tygodnie w dawce 5-10 mg. Układ hemostazy ocenia się w 3-5 dniu po porodzie. W przypadku ciężkiej hiperkoagulacji wskazane jest przeprowadzenie krótkiego cyklu terapii heparyną w dawce 10 tysięcy lub 20 tysięcy jednostek na dobę podskórnie przez 10-12 dni (preferowane są fraxiparyna, fragmin) i przepisanie aspiryny w dawce 100 mg przez miesiąc.

Konieczne jest zalecenie matce diety ograniczającej produkty spożywcze zwiększające krzepliwość krwi oraz wykonanie badania hemostazy raz na pół roku.

W przypadku wystąpienia bólu stawów, gorączki, białkomoczu i innych objawów chorób autoimmunologicznych zaleca się konsultację u reumatologa, gdyż subkliniczne zaburzenia autoimmunologiczne często poprzedzają jawne postacie chorób autoimmunologicznych.

„Katastrofalny” zespół antyfosfolipidowy

Obecnie oprócz zwykłego i wtórnego zespołu antyfosfolipidowego rozróżnia się także jego warianty kliniczne i serologiczne (Asherman RA, 1997).

• Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy.
• Inne zespoły mikroangiopatyczne:
  • plamica małopłytkowa zakrzepowa;
  • zespół hemolityczno-mocznicowy;
  • Zespół HELLP (hemoliza, podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, trombocytopenia)
• Zespół hipotrombinemii;
• Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe;
• Zespół antyfosfolipidowy połączony z zapaleniem naczyń.

„Katastrofalny” zespół antyfosfolipidowy – termin zaproponowany przez Ashermana RA w 1992 r., wcześniej znany jako „niszczycielska niezapalna waskulopatia” (Ingram S. i in., 1987), charakteryzuje się rozwojem niewydolności wielu narządów z powodu nawracających zakrzepów w różnych narządach w krótkim okresie czasu.

Połączenie tego zespołu z rozwojem DIC pogarsza rokowanie. Geneza „katastroficznego” zespołu antyfosfolipidowego jest bardziej złożona w porównaniu do tego, co dzieje się w przypadku zespołu antyfosfolipidowego. Uważa się, że w jego rozwoju biorą udział różne mediatory komórkowe (cytokiny) odpowiedzialne za „eksplozję” klinicznie manifestowanej odpowiedzi zapalnej z rozwojem niewydolności wielonarządowej.