Mechanizmy leżące u podstaw powstawania keloidów i blizn przerostowych

Niedobór jakichkolwiek składników niezbędnych do realizacji „ochronnego”, fizjologicznego stanu zapalnego może przedłużyć ten proces i przenieść go na „niewystarczający” poziom. W przypadku wtórnego zakażenia dołączającego się do urazu na tle obniżonej odporności, endokrynopatii i innych czynników predysponujących, dochodzi do przewlekłości procesu zapalnego, co prowadzi do dysregeneracji tkanki łącznej skóry właściwej, niezrównoważonego gromadzenia się składników makromolekularnych tkanki łącznej z powstawaniem blizn keloidowych i przerostowych, które często łączą się w grupę blizn patologicznych. Głębokie urazy o dużej powierzchni, zwłaszcza po oparzeniach termicznych i chemicznych, z częściowym zniszczeniem przydatków skóry należą do najniebezpieczniejszych pod względem powstawania blizn patologicznych. Proces naprawczy w tego typu urazie jest skomplikowany ze względu na brak nawet fragmentów błony podstawnej z keratynocytami podstawnymi. Takie obrażenia występują przy oparzeniach IIIa i IIIb stopnia: przy głębokiej dermabrazji chirurgicznej, na przykład po usunięciu tatuażu: przy obrażeniach odniesionych podczas działań wojennych, w domu, w pracy. W takich przypadkach epitelializacja jest powolna i. głównie z powodu zachowanych komórek nabłonkowych pozostałości mieszków włosowych lub gruczołów łojowych i potowych. Ponadto takie obrażenia prowadzą do zmniejszenia ogólnej reaktywności organizmu, odporności miejscowej i często towarzyszy im dodanie wtórnej infekcji. Normalna reakcja zapalna przeradza się w przewlekły stan zapalny alternatywny, z pogłębianiem się ubytku skóry, gromadzeniem się produktów rozpadu i wolnych rodników w ranie. Podobne procesy zachodzą w skórze przy obrażeniach głębszych niż środkowa warstwa skóry właściwej, w której nawet mieszki włosowe praktycznie nie są zachowane. Jeśli uraz ma dużą powierzchnię, towarzyszy mu proces przewlekłego stanu zapalnego z powodu dodania wtórnej infekcji i obecności dużej liczby zniszczonych tkanek, zawsze goi się przez wtórne zamiary. Ponadto takie obrażenia często nie goją się same. Wymagana jest autodermoplastyka. Gojenie dużych powierzchni rany przebiega powoli, towarzyszy mu tworzenie się ziarnin i długotrwała reakcja zapalna wykraczająca poza odpowiedni stan zapalny. Niedotlenienie i upośledzone mikrokrążenie w wyniku przewlekłego procesu zapalnego prowadzi do gromadzenia się w ranie detrytusu skórnego i mediatorów stanu zapalnego. Produkty rozpadu tkanek (autoantygeny) działają jako biologiczne stymulatory fibrogenezy i prowadzą do zaburzenia równowagi w tym układzie z powstawaniem dużej liczby komórek fibroblastycznych, które charakteryzują się wysokim metabolizmem. Ponadto perycyty zniszczonych naczyń włosowatych przekształcają się w fibroblasty. Gromadzenie się funkcjonalnie aktywnych fibroblastów w miejscu procesu patologicznego determinuje charakter dalszych zmian w tkance bliznowatej. Z powodu upośledzonego mikrokrążenia,świeże makrofagi przestają wnikać w miejsce zapalenia, aktywnie syntetyzując kolagenazę - powstają przesłanki do akumulacji kolagenu. Wszystko to prowadzi do niezrównoważonego wzrostu i nadmiernego tworzenia makrocząsteczkowych składników tkanki łącznej, w szczególności kolagenu włóknistego, fibroniektyny, kwasu hialuronowego i siarczanowanych glikozaminoglikanów. oraz zwiększonej zawartości wody związanej. Ponadto do zmiany morfologii włókna kolagenowego dochodzi do manifestacji w nim trójfunkcyjnego poprzecznego usieciowania pirydynoliny, charakterystycznego dla kolagenu typu II tkanki chrzęstnej oraz kolagenu typu I tkanki kostnej i ścięgien. Stres oksydacyjny towarzyszący przewlekłemu zapaleniu staje się dodatkowym lokalnym czynnikiem wyzwalającym prowokującym stymulację aktywności syntetycznej i proliferacyjnej fibroblastów ze zwiększonym metabolizmem, powodującym dysregenerację tkanki łącznej skóry właściwej z powstawaniem keloidu.

Tak więc wszystkie powyższe czynniki wywołują i podtrzymują niewystarczającą reakcję zapalną w ranie; patologiczna proliferacja tkanki łącznej z przewagą elementów komórkowych funkcjonalnie aktywnych o wysokim metabolizmie, niezróżnicowanych, młodych komórek szeregu fibroblastów, jak również olbrzymich funkcjonalnie aktywnych patologicznych fibroblastów. z wysokim poziomem syntezy atypowego kolagenu i transformującego czynnika wzrostu-beta. W bliznach przerostowych i keloidowych przeważa tworzenie kolagenu nad jego rozpadem z powodu braku kolagenazy, w wyniku czego rozwija się silna włóknienie. Niedobór kwasu askorbinowego, pierwiastków śladowych (cynk, miedź, żelazo, kobalt, potas, magnez), tlenu uzupełniają niekorzystne lokalne tło, podtrzymują długotrwały proces zapalny, który pogarsza gojenie się ran.

Oprócz powyższych momentów patogenetycznych, które wyjaśniają mechanizm powstawania blizn patologicznych, istnieją jeszcze niewystarczająco zbadane, takie jak na przykład procesy autoimmunologiczne. W ostatnich latach, stosując wysoce czułą immunoanalizę enzymatyczną fazy stałej, odkryto naturalne autoprzeciwciała do mediatorów stanu zapalnego i do różnych typów kolagenu, co może wskazywać na udział procesów autoimmunologicznych w szybkim wzroście tkanki bliznowatej i powstawaniu blizn patologicznych.

Podsumowując znane miejscowe przyczyny powstawania blizn niefizjologicznych, warto również skupić się na przyczynach ogólnych.

Najczęstsze przyczyny powstawania keloidów.

Dysfunkcja układu hormonalnego. Stan czynnościowy kory nadnerczy ma pierwszorzędowe znaczenie. Blizny keloidowe często powstają na skutek stresu. Wiadomo, że kortykosteroidy są hormonami stresu, hamują mitotyczną i syntetyczną aktywność komórek i w szczególności fibroblastów, ale przyspieszają ich różnicowanie, hamując w ten sposób proces tworzenia tkanki bliznowatej i przedłużając reakcję zapalną w ranie. Wyczerpanie kory nadnerczy pod wpływem długotrwałego stresu prowadzi do niedoboru kortykosteroidów, hormonu adrenokortykotropowego przysadki mózgowej, zwiększonej fibrogenezy i zwiększenia objętości blizny.

Hormony tarczycy, mineralokortykoidy, androgeny, hormon somatotropowy, sterydy anaboliczne pobudzają tkankę łączną, zwiększają aktywność mitotyczną i proliferacyjną jej komórek, wzmagają tworzenie kolagenu, tworzenie tkanki ziarninowej. Nadmiar wolnego testosteronu we krwi pod wpływem alfa-reduktazy przekształca się w dihydrotestosteron, który wiąże się z receptorami komórek nabłonkowych gruczołów łojowych, fibroblastów skórnych, powodując ich aktywność proliferacyjną, mitotyczną i syntetyczną. Zwiększona ilość tych hormonów może służyć jako czynnik predysponujący do wzrostu keloidów.

Niedobór estrogenu przyczynia się do przewlekłego stanu zapalnego na skutek osłabienia procesów naprawczych i wytwarzania kolagenu.

Zmniejszenie ogólnej reaktywności

Obniżona odporność ogólna i miejscowa z powodu przewlekłych chorób i stresu prowadzi do pogorszenia funkcji fagocytarnej leukocytów i makrofagów oraz zmniejszenia produkcji immunoglobulin. Prowadzi to do gromadzenia się produktów rozpadu, wolnych rodników i czynników zakaźnych w strefie urazu; pogorszenia mikrokrążenia i niedotlenienia, które odgrywają główną rolę w rozwoju przewlekłego procesu zapalnego.

Zaburzenie funkcji regulacyjnych ośrodkowego układu nerwowego.

W efekcie wszystkie typowe przyczyny przyczyniające się do długotrwałego stanu zapalnego prowadzą do rozwoju niekorzystnych procesów w ranie i dają impuls do wzrostu liczby komórek fibroblastycznych, powstawania różnych populacji fibroblastów o zwiększonym metabolizmie, aktywności syntetycznej i proliferacyjnej, a w konsekwencji do wzmożonej i przedłużonej fibrogenezy.

Biochemia bliznowców i blizn przerostowych

Główną masę blizny keloidowej stanowią włókna kolagenowe, które zbudowane są z białek fibrylarnych - cząsteczek tropokolagenu. Wiadomo, że synteza kolagenu w keloidach jest około 20 razy wyższa niż w skórze normalnej i 8 razy wyższa niż w bliznach przerostowych. W młodych bliznach keloidowych zawartość kolagenu typu III jest zmniejszona, w starszych bliznach wskaźnik ten jest taki sam jak w bliznach przerostowych. Średnia zawartość wiązań poprzecznych pirydyny w kolagenie keloidowym jest 2 razy wyższa niż w kolagenie blizny przerostowej. W młodych bliznach przerostowych zwiększona zawartość łańcuchów beta kolagenu w ciągu 7 lat po urazie zbliża się do wartości skóry normalnej, w bliznach keloidowych takiego spadku nie odnotowuje się.

Blizny keloidowe zawierają 4 razy więcej wapnia niż normalna skóra, dużą ilość kwasu hialuronowego i siarczanów chondroityny, co jest uważane za jeden z objawów niedojrzałego stanu tkanki łącznej. Badania ostatnich lat wykazały, że blizny keloidowe i krew pacjentów z bliznami keloidowymi zawierają znaczną ilość transformującego czynnika wzrostu - TGF-beta, składającego się z szeregu cząsteczek (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), które aktywują proliferację komórkową, różnicowanie i stymulują produkcję macierzy pozakomórkowej.

Ponieważ tkanka bliznowata składa się głównie z włókien kolagenowych, a degradacja kolagenu jest wywoływana przez wysoce wyspecjalizowane enzymy zwane kolagenazami tkankowymi, wygląd blizny w dużej mierze zależy od aktywności kolagenazy i stosunku kolagenu do kolagenazy.

Kolagenaza produkowana przez fibroblasty i makrofagi rozkłada kolagen, ale powstałe peptydy stymulują syntezę nowego kolagenu w fibroblastach. W rezultacie stosunek kolagenu do kolagenazy zmienia się na korzyść kolagenu. W takim przypadku, jeśli w wyniku zaburzeń mikrokrążenia świeże makrofagi przestają wnikać do miejsca zapalenia, a stare tracą zdolność wydzielania kolagenazy, powstaje realny warunek wstępny do akumulacji kolagenu. Tworzenie tkanki włóknistej w tych przypadkach przebiega inaczej niż w przypadkach z normalnymi bliznami. Aktywność patologicznych, funkcjonalnie aktywnych fibroblastów prowadzi do nadmiernej akumulacji makrocząsteczkowych składników tkanki łącznej, w szczególności kolagenu, fibronektyny, kwasu hialuronowego i siarczanowanych glikozaminoglikanów. Specyfika mikrokrążenia w powstałej tkance bliznowatej przyczynia się do akumulacji dużej ilości wody związanej z tymi cząsteczkami, co w połączeniu daje obraz kliniczny bliznowca lub blizny przerostowej.

Blizny przerostowe często łączy się we wspólną grupę z bliznami keloidowymi, ponieważ oba typy charakteryzują się nadmiernym tworzeniem tkanki włóknistej i powstają w wyniku zaburzeń mikrokrążenia, niedotlenienia, wtórnej infekcji, zmniejszonej miejscowej reaktywności immunologicznej, co ostatecznie prowadzi do przedłużonej reakcji zapalnej i przejścia odpowiedniego stanu zapalnego fizjologicznego w niewystarczający. U niektórych pacjentów stwierdza się endokrynopatie. Obraz kliniczny i morfologiczny tych dwóch typów blizn ma wiele wspólnego, ale występują również istotne różnice. Biochemia blizn przerostowych i keloidowych różni się również, w szczególności metabolizmem kolagenu, co pozwala stwierdzić, że blizny przerostowe zajmują pozycję pośrednią w klasyfikacji blizn między bliznowcami a bliznami fizjologicznymi.