Endokrynologiczne przyczyny poronienia

Jeszcze 20 lat temu uważaliśmy, że najczęstszą przyczyną poronień są zaburzenia endokrynologiczne w organizmie matki, a najczęstszą przyczyną niedoczynność jajników. Co więcej, w wielu pracach wskazywano, że jest to szczególna niedoczynność, utajona forma zaburzeń hormonalnych, która ujawnia się dopiero podczas testów wysiłkowych i w związku ze zwiększonymi obciążeniami hormonalnymi w czasie ciąży.

Wnioski wielu badaczy opierały się głównie na testach diagnostyki czynnościowej, które wykazały, że u większości kobiet z nawykowymi poronieniami występuje niedoczynność jajników, charakteryzująca się niepełną fazą lutealną (ILP) oraz naprzemiennymi cyklami owulacyjnymi i bezowulacyjnymi.

Uważano, że niedobór progesteronu prowadzi do niepełnej przemiany wydzielniczej endometrium, co skutkuje niepełną implantacją i ostatecznie przerwaniem ciąży. Niewydolność fazy lutealnej to termin używany w ocenie morfologicznej endometrium w okresie poowulacyjnym, najczęściej pod koniec cyklu w 26 dniu 28-dniowego cyklu. Dane uzyskane na temat rozbieżności między zmianami morfologicznymi a dniem cyklu pozwalają na postawienie tej diagnozy. Niezwykle interesujące dane na ten temat uzyskały niektóre grupy badaczy. Wykazano, że błąd 1,81 dnia od momentu owulacji prowadzi do błędnej diagnozy. Dokładne ustalenie morfologicznie LPI jest możliwe dopiero 3 lub więcej dni po dokładnej dacie owulacji.

Biopsja endometrium „odczytana” przez pięciu różnych patologów dała pięć różnych interpretacji, co doprowadziło do różnych interpretacji tych wyników przez klinicystów i, w rzeczywistości, różnych metod leczenia. Co więcej, „ślepa” ponowna ocena przez tego samego patologa jego poprzednich danych dała tylko 25% tych samych interpretacji.

Stwierdzono również, że u kobiet z zachowaną funkcją rozrodczą, u których nie wystąpiło poronienie w wywiadzie, seryjne biopsje endometrium wykazały 51,4% NLF w jednym cyklu i 26,7% w kolejnym.

Niewydolność ciałka żółtego nie odgrywa głównej roli w zakończeniu ciąży. Liczne eksperymenty i obserwacje kliniczne wykazały, że usunięcie ciałka żółtego nie zawsze prowadzi do zakończenia ciąży. Wynika to z faktu, że w czasie ciąży ciałko żółte nie jest jedynym źródłem progesteronu. Ten ostatni jest również produkowany w nadnerczach, w kosmówce, a później w łożysku.

Ponadto szereg badań nad określeniem poziomu progesteronu u kobiet, które poroniły, wykazał, że diagnostyka NLF na podstawie poziomu progesteronu nie jest lepsza niż na podstawie oceny morfologicznej endometrium.

Jednakże, nawet jeśli mechanizm powstawania NLF nie jest związany z poziomem progesteronu u tej kategorii pacjentek, to mechanizm zakończenia ciąży jest związany ze zmianami, które zachodzą w endometrium w wyniku zaburzenia procesów przemiany wydzielniczej, wywołanych niedostateczną produkcją lub niewystarczającą reakcją narządu docelowego na progesteron. W endometrium występuje niedorozwój gruczołów, podścieliska, naczyń, niedostateczne gromadzenie glikogenu, białek, czynników wzrostu, nadmierna ilość cytokin prozapalnych, co prowadzi do niedostatecznego rozwoju komórki jajowej i w efekcie do poronienia.

U większości kobiet z poronieniami nawykowymi poziom progesteronu w drugiej fazie cyklu mieścił się w granicach normy, a według badań diagnostyki czynnościowej występował wyraźny NLF.

Rozwój NLF sugeruje kilka ścieżek lub czynników zaangażowanych w proces patologiczny - spadek hormonu uwalniającego gonadotropinę, spadek hormonu folikulotropowego, niewystarczające poziomy hormonu luteinizującego, niewystarczająca steroidogeneza lub zaburzenia aparatu receptorowego endometrium. Trudno sobie wyobrazić, że kobieta z regularnym cyklem i łatwą ciążą, z prawidłowym (w większości przypadków) poziomem progesteronu, miała tak poważne zaburzenia w układzie regulacji cyklu miesiączkowego. Najprawdopodobniej sprawa leży w endometrium, w uszkodzeniu jego aparatu receptorowego. W przypadku zaburzenia ogniwa rozrodczego narządu docelowego odpowiedź organizmu na prawidłowy poziom hormonu jest niewystarczająca i klinicznie (według testów diagnostyki czynnościowej) można zauważyć objawy niedoczynności.

Nasze badania pacjentek z klinicznymi objawami niedoczynności i hipoplazji macicy wykazały, że u szeregu kobiet poziom hormonów steroidowych we krwi w trakcie dynamiki cyklu miesiączkowego mieścił się w granicach normy. Pozwoliło to na stwierdzenie występowania dwufazowego cyklu miesiączkowego. Zawartość estradiolu w osoczu była również prawidłowa. Jednakże zauważono rozbieżność między poziomem estradiolu a wartościami wskaźnika kariopiknotycznego, co doprowadziło do przypuszczenia o niewystarczającej odpowiedzi na działanie hormonu. Produkcja progesteronu również odpowiadała wartościom prawidłowym, tj. zawartość progesteronu w drugiej fazie cyklu wskazywała na pełną aktywność steroidogenną ciałka żółtego - 31,8-79,5 nmol/l. Badając stan czynnościowy endometrium u tych pacjentek, stwierdzono, że zawartość całkowitego estradiolu w cytozolu i jądrach komórkowych była istotnie zmniejszona przy jego prawidłowej zawartości w osoczu, a liczba receptorów cytoplazmatycznych i jądrowych była niezawodnie zmniejszona. Badając kobiety z nawykowymi poronieniami w późnej ciąży, stwierdzono, że w fazie proliferacyjnej cyklu zmiany w odbiorze hormonów płciowych są nieistotne w porównaniu do zmian u kobiet praktycznie zdrowych.

Zmiany polegają na 2-krotnym wzroście zawartości jądrowych receptorów estrogenowych (p<0,05) i 3-krotnym wzroście jądrowych receptorów progesteronowych (p<0,05). Jednakże istotne różnice w odbiorze hormonów płciowych między zdrowymi kobietami a kobietami z nawykowym późnym poronieniem ujawniły się w fazie wydzielniczej cyklu. Wzrósł poziom cytoplazmatycznych, jądrowych i całkowitych receptorów estrogenowych. Zawartość receptorów jądrowych wzrosła w istotnie większym stopniu niż receptorów cytoplazmatycznych (p<0,05). Największe zmiany w fazie wydzielniczej cyklu u kobiet z poronieniem odnotowano w zawartości jądrowych receptorów progesteronowych, która wzrosła 3-krotnie. Poziomy cytoplazmatycznych i całkowitych receptorów progesteronowych wzrosły nieznacznie. Zmianom w zawartości receptorów obu hormonów płciowych towarzyszył wzrost stosunku receptorów ER/RP na korzyść receptorów estrogenowych w porównaniu z tymi danymi w grupie kontrolnej. W tym względzie NLF zostało potwierdzone klinicznie.

Tak więc u pewnej liczby pacjentek z poronieniem, przy wystarczającej produkcji hormonów płciowych, może utrzymywać się morfologiczne opóźnienie i niższość jednego z najważniejszych ogniw układu rozrodczego – endometrium macicy. Dla biologicznego działania hormonów na tkanki ważny jest nie tylko poziom sterydów w organizmie, ale także zachowanie wszystkich możliwych sposobów realizacji działania hormonalnego.

U wielu kobiet z poronieniem wadliwa faza lutealna jest związana z innymi przyczynami, a nie z wadliwą steroidogenezą: częste poronienia z łyżeczkowaniem błony śluzowej macicy, przewlekłe zapalenie błony śluzowej macicy, wady rozwojowe macicy i infantylizm, zrosty wewnątrzmaciczne. Leczenie takich pacjentek progesteronem z reguły nie przynosi efektu. Dlatego przy diagnozowaniu NLF należy stosować zróżnicowane podejście do przywracania funkcji rozrodczych. Uważa się również, że zaburzenia w wiązaniu receptorowym mogą być wynikiem upośledzonej ekspresji genu receptora progesteronowego. Specyficzne cząsteczki do leczenia można uzyskać poprzez klonowanie.

Obecnie istnieją badania, które podkreślają, że spadek poziomu hormonów w czasie ciąży nie wynika z tego, że matka ma zaburzenia, ale z tego, że niewystarczająco zapłodnione jajeczko nie stymuluje matki do prawidłowej produkcji hormonów. Powstanie gorszego zapłodnionego jajeczka może być spowodowane nadmiernym wydzielaniem LH i niedostatecznym wydzielaniem FSH w pierwszej fazie cyklu. Hipoestrogenizm na etapie selekcji dominującego pęcherzyka prowadzi do obniżenia szczytu owulacyjnego LH i obniżenia poziomu estradiolu, spowolnienia tempa rozwoju pęcherzyka przedowulacyjnego, przedwczesnej indukcji mejozy, przejrzałości wewnątrzpęcherzykowej i degeneracji oocytu. Spadek produkcji estradiolu prowadzi do niedostatecznej produkcji progesteronu i braku prawidłowej przemiany wydzielniczej endometrium. W tych warunkach stymulacja folikulogenezy da lepszy efekt niż podawanie progesteronu po owulacji.

Postęp biologii molekularnej i endokrynologii pozwala nam zatem stwierdzić, że NLF nie jest częstą przyczyną poronień, jak sądzono 10 lat temu. NLF może być spowodowane innymi zaburzeniami, których nie da się wyeliminować jedynie poprzez przepisywanie preparatów progesteronowych w czasie ciąży. Liczne badania wieloośrodkowe wykazały nieskuteczność takiego podejścia do leczenia poronień.

Leczenie można rozpocząć dopiero po postawieniu dokładnej diagnozy i zrozumieniu mechanizmów prowadzących do przerwania ciąży.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]