„Uniwersalne” cele komórek T: Jak stworzyć szczepionkę odporną na nowe warianty koronawirusa

Naukowcy wykazali, że ludzkie limfocyty T „widzą” ten sam zestaw wysoce konserwatywnych regionów białkowych w różnych betakoronawirusach, od SARS-CoV-2 po jego „krewnych”. Regiony te stanowią około 12% całego zestawu białek wirusa i nie ograniczają się do kolca. Włączenie takich fragmentów do szczepionek (wraz z kolcem lub poza nim) mogłoby zapewnić szerszą i trwalszą ochronę, nie tylko przed kolejnym wariantem SARS-CoV-2, ale potencjalnie także przed innymi betakoronawirusami. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie „ Cell”.

Dlaczego uderzamy w sufit kolczasty?

Większość obecnych szczepionek uczy układ odpornościowy reagowania przede wszystkim na białko kolca. Jest to doskonałe rozwiązanie do produkcji przeciwciał neutralizujących, ale białko kolca charakteryzuje się dużą „swobodą mutacji”: nowe warianty często wymykają się przeciwciałom. Wewnętrzne białka wirusa zmieniają się znacznie wolniej – ceną za ich funkcję jest stabilność. Limfocyty T reagują szczególnie dobrze na takie stabilne fragmenty: nie „wyłapują” one samego wirusa z zewnątrz, jak przeciwciała, lecz rozpoznają krótkie peptydy (epitopy) wewnątrz zakażonych komórek i usuwają źródło zakażenia.

Pomysł jest prosty: przestać nadążać za ciągle zmieniającym się wzrostem zachorowań i dodać do szczepionki cele obejmujące całe rodziny, które praktycznie nie ewoluują.

Co dokładnie zrobili autorzy?

Zespół stworzył mapę epitopów ludzkich limfocytów T w całym zestawie białek SARS-CoV-2 i porównał ją z ewolucyjną konserwacją tych regionów w innych betakoronawirusach. Następnie przetestowali, jak często ludzkie limfocyty T reagują krzyżowo z tymi samymi regionami u „krewnych” SARS-CoV-2 i ocenili, jak dobrze te epitopy są prezentowane różnym typom HLA (tj. czy „genetycznie” pasowałyby do osób z różnymi wariantami cząsteczek HLA odpowiedzialnych za prezentację epitopów limfocytom T).

Kluczowym wynikiem jest zestaw tzw. CTER (konserwatywnych regionów epitopowych komórek T): stanowią one te same 12% proteomu SARS-CoV-2, które:

• są zachowane w różnych betakoronawirusach;
• są powszechnie rozpoznawane przez ludzkie limfocyty T;
• zapewniają lepsze pokrycie HLA niż w przypadku ograniczenia wyłącznie do epitopów kolców.

Co ważne, znaczna część CTER znajduje się poza kolcem: w białku nukleokapsydu, kompleksie replikacyjnym i innych białkach wewnętrznych.

Dlaczego jest to mocny argument za „szczepionką przeciw całemu koronawirusowi”?

1. Szeroki zakres ochrony. Limfocyty T trenowane na CTER rozpoznają fragmenty nie tylko obecnych wariantów SARS-CoV-2, ale także innych betakoronawirusów, co oznacza, że szansa na ochronę krzyżową wzrasta w przypadku pojawienia się nowego „krewnego”.

2. Odporność na mutacje. Obszary konserwatywne zmieniają się niewiele – wirus „boi się” zniszczyć to, co jest dla niego kluczowe. Oznacza to, że obrona powinna się gorzej „starzeć”.

3. Pokrycie genetyczne. Podejście z wieloma epitopami z różnych białek zwiększa prawdopodobieństwo, że przynajmniej niektóre z nich będą prawidłowo prezentowane u osób z różnymi typami HLA na całym świecie. To słaby punkt szczepionek spike-mono.

4. Połączenie z przeciwciałami. Nikt nie sugeruje porzucenia kolca: optymalnym rozwiązaniem jest konstrukcja hybrydowa. Kolca służy do neutralizacji (przeciwciała), a CTER do „drugiego rzutu” (limfocyty T), który oczyszcza zakażone komórki i powstrzymuje poważny postęp choroby.

Jak mogłoby to wyglądać w przypadku szczepionki?

• Koktajl wieloantygenowy. Wraz z kolcem, należy dodać panel epitopów CTER z białek niebędących kolcami (w szczepionkach RNA – jako dodatkowe inserty; w szczepionkach peptydowych/wektorowych – jako kaseta epitopów).
• Optymalizacja HLA. Wybierz zestaw fragmentów obejmujący większość wariantów HLA w populacji globalnej.
• Równowaga immunologiczna. Dopasuj dawki i format, aby jednocześnie wytwarzać silne przeciwciała i silne limfocyty T (CD4⁺ do „organizacji” i CD8⁺ do „eliminacji” ognisk).

Czego to jeszcze nie oznacza?

• Nie jest to gotowa szczepionka, lecz mapa docelowa i zasada projektowania.
• Konieczne są badania przedkliniczne i kliniczne, aby określić, czy dodanie CTER faktycznie zmniejszy zakaźność/ciężkość choroby i jak długo utrzyma się ten efekt.
• Ważne jest, aby nie przeciążać układu odpornościowego „nadmierną” mieszanką: zbyt długie kasety czasami zaburzają odpowiedź (immunodominacja to realny problem). Projekt będzie musiał być starannie wyważony.

Konsekwencje praktyczne i „bonusy”

• Wariant – ciąg dalszy. Nowa fala nie będzie już musiała czekać na „aktualizację skokową” – warstwa komórek T będzie od razu bardziej odporna na warianty.
• Globalny dostęp: Ze względu na lepsze pokrycie antygenami HLA, takie szczepionki działają bardziej równomiernie w różnych regionach i grupach etnicznych.
• Trwałość ochrony. Komórki pamięci T często przeżywają dłużej niż przeciwciała. To okazja do rzadszego ponownego szczepienia.

Krótki słownik (w 4 frazach)

• Limfocyty T to „siły specjalne” układu odpornościowego: wyszukują i usuwają zakażone komórki, wykorzystując krótkie fragmenty białek wirusowych (epitopy).
• Epitop to krótki peptyd (zwykle składający się z 8–15 aminokwasów), który jest „wyświetlany” komórce T na powierzchni komórki wraz z cząsteczką HLA.
• HLA stanowi „wizytówkę” dla epitopów; ludzie mają wiele wariantów (alleli) HLA, więc ten sam epitop u niektórych osób prezentuje się dobrze, a u innych gorzej.
• Sekwencja konserwatywna to fragment białka, który prawie nie zmienia się pomiędzy różnymi szczepami/gatunkami wirusa (mutacje w nim są dla wirusa zbyt kosztowne).

Pytania na przyszłość

• Ile epitopów i które? Znajdź „złoty środek” między szerokością a siłą reakcji.
• Format dostarczania: platforma RNA, wektor, białko/peptyd – gdzie profil odpowiedzi komórek T będzie optymalny?
• Bezpieczeństwo. Wyeliminuj „mimikrę” z białkami ludzkimi (jest to szczególnie ważne w przypadku prezentacji MHC).
• Wskaźniki sukcesu: Zmień punkt ciężkości testów: mierz nie tylko miana przeciwciał, ale także pełne panele komórek T (wielobarwna cytometria przepływowa, ELISpot, testy funkcjonalne).

Streszczenie

Praca przedstawia przejrzystą mapę „opornych” celów limfocytów T i pokazuje, że są one rzeczywiście powszechnie rozpoznawane u ludzi – i to nie tylko w kolcu. Stanowi to solidny fundament dla szczepionek nowej generacji: połączenie kolca dla przeciwciał i konserwatywnych epitopów niebędących kolcami dla skutecznej ochrony limfocytów T. Jeśli ta konstrukcja zostanie potwierdzona w badaniach klinicznych, będziemy bliżej szczepionki opornej na warianty i „rodzinnej” (pan-beta).