Genetyczne przyczyny poronienia

W związku z wykorzystaniem metod badań genetycznych istnieją znaczące możliwości poszerzenia zrozumienia genezy spontanicznej aborcji. Straty w gamecie rozpoczynają się od momentu owulacji. Według Weathersbee PS (1980) z zapłodnionych jaj, 10-15% nie może być wszczepione. Według Wilcox i in. (1988) przedkliniczna utrata ciąży wynosi 22%. Dane te sugerują, że przedkliniczna utrata jest rodzajem instrumentu doboru naturalnego, a także sporadyczną wczesną utratą ciąż. Liczne badania wykazały wysoką częstość występowania nieprawidłowości chromosomalnych u płodu podczas spontanicznych aborcji. Uważa się, że nieprawidłowości chromosomowe są główną przyczyną tej patologii.

Według Boue J. Et al. (1975), badanie cytogenetyczne w 50-65% aborcji ujawniło nieprawidłowości chromosomalne. Według francuskiego F. I Bierman J. (1972), w 1000 ciąż zapisywane od 5 tygodni do 28 tygodni, poronienie kończy 227, przy czym mniejszy okres ciąży, gdy dalsze straty. Chromosomalnych nieprawidłowości wykryto u 30,5% aborcji, w 49,8% było trisomię głównie trisomia chromosomu 16 p u 23,7% - X monosomia i 17,4% - Poliploidalność. Uważa się, że trisomia innych chromosomów jest również powszechna, ale są one śmiertelne na bardzo wczesnych etapach rozwoju, częściej wymagają badań klinicznych i nie wchodzą w zakres badań. Fenotyp aborcji jest bardzo zmienny - od anembrionu lub "pustego worka płodowego" po wewnątrzmaciczną śmierć płodu.

Całkowita utrata zdolności rozrodczej u ludzi wynosi około 50% liczby koncepcji, a dominacja chromosomów i genów w genezie strat.

Na wysokim początkowym poziomie powstawania nieprawidłowych zarodków chromosomalnych następuje naturalna selekcja mająca na celu wyeliminowanie nosicieli mutacji chromosomowych. U ludzi ponad 95% mutacji jest eliminowanych w macicy, a tylko niewielka część zarodków i płodów z aberracjami chromosomów przeżywa okres okołoporodowy.

W kilku prospektywnych badaniach przeprowadzonych w dużej populacji stwierdzono obecność zaburzeń chromosomowych u 1 z 200 noworodków. Przy bardziej szczegółowym badaniu liczba ta jest jeszcze wyższa i tylko w jednym na trzy takie anomalie ujawniają się podczas badania klinicznego.

Chromosomowa patologia osoby zależy nie tylko od intensywności procesu mutacji, ale także od skuteczności selekcji. Wraz z wiekiem selekcja jest osłabiona, więc w starszym wieku rodziców częściej pojawia się anomalia rozwoju.

W większości przypadków nieprawidłowości chromosomalnych pojawia się w wyniku mutacji de novo w komórkach rozrodczych rodziców z normalnego zestawu chromosomów, w wyniku naruszeń lub mejozy w komórkach linii zarodkowej, w wyniku naruszenia mitozy.

Śmiertelny efekt mutacji, który powstał po wszczepieniu, prowadzi do zakończenia rozwoju zarodka, powodując poronienie.

Około 30% zygot umiera z powodu śmiercionośnego efektu mutacji. Zaburzenia mejozy może być spowodowane przez wiele przyczyn wpływających kariotyp: zakażenie płodu, naświetlanie, szkodliwości chemicznych, leków, zaburzenia równowagi hormonalnej, gamety starzenia wadliwy genów kontrolujących mitozy i mejozy, i innych.

Kiedy chromosomalne przyczyny zwykłego aborcji częściej niż wśród spontanicznych sporadycznymi przerwami, określonych form rearanżacji chromosomowych, które nie powstają de novo i są dziedziczone od rodziców, tj można określić na podstawie zaburzeń genetycznych.

U kobiet z nawracającymi poronieniami istotne anomalie strukturalne kariotypu są 10 razy częstsze niż w populacji i wynoszą 2,4%.

Najczęstsze nieprawidłowości chromosomalne to: trisomia, monosomia, triploidia, tetraploidia. Triploidia i tetraploidia (poliploidia) są zwykle spowodowane zapłodnieniem dwoma lub więcej plemnikami lub naruszeniem podczas wyrzucania ciał polarnych podczas mejozy. Embrion ma dodatkowy haploidalny zestaw chromosomów (69 XXY, 69 XYY, itp.). Polyploidia jest patologią gruźliczą, najczęściej kończy się aborcją.

Trisomia lub monosomia jest konsekwencją braku rozbieżności chromosomów w gametogenezie. W przypadku monosomii 45 X0, 98% ciąż kończy się poronieniem, a tylko 2% powoduje poród wraz z rozwojem zespołu Turnera u dziecka. Ta anomalia jest prawie zawsze śmiertelna dla ludzkiego zarodka, a przetrwanie wiąże się z mozaiką.

Najczęstszą cytogenetyczną przyczyną nawracających aborcji jest wzajemna translokacja segmentów chromosomów. Nośniki aberrant chromosomów (heterozygotycznych translokacji, inwersji, mozaiki) fenotypowo normalnych, ale zmniejszył zdolności reprodukcyjnej. Najbardziej rozpowszechnionym typem aberracji chromosomowej jest translokacja - zmiany strukturalne chromosomów, chromosom, w którym segment jest w innym miejscu na tym samym chromosomie lub innym chromosomie przenoszonego lub wymienianych między segmentów homologicznych lub niehomologicznej chromosomów (zrównoważona translokacja). Częstotliwość translokacji u małżonków z poronieniem wynosi 2-10%, tj. Znacznie wyższy niż w populacji - 0,2%.

Zrównoważone translokacje mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie przez fenotypowo normalne nośniki, promujące występowanie spontanicznych aborcji, niepłodności lub narodzin dzieci z anomaliami rozwojowymi.

Przy 2 spontanicznych poronieniach w anamnezie 7% małżeństw ma chromosomalne, strukturalne zmiany. Najczęściej spotykana jest translokacja wzajemna - kiedy segment jednego chromosomu zmienia się z segmentem niehomologicznych chromosomów. W wyniku mejozy może występować niezrównoważona liczba chromosomów w gametach (powielanie lub brak), w wyniku tej nierównowagi pojawia się albo poronienie, albo poród płodu z anomaliami rozwojowymi. Ryzyko utraty ciąży zależy od specyfiki chromosomu, wielkości miejsca translokacji, płci rodziców z translokacją itp. Według Gardner R. I in. (1996), jeśli występuje taki brak równowagi u jednego z rodziców, szansa na poronienie podczas następnej ciąży wynosi 25-50%.

Głównym powodem zwykłej aborcji jest translokacja wzajemna, a do jej rozpoznania konieczna jest analiza segmentów chromosomów. W badaniu z udziałem 819 z członków rodziny nawykowych aborcji 83 nieprawidłowości chromosomowe zostały zidentyfikowane, z których większość Robertsonian przemieszczania (23), wzajemnie translokacji (27), pericentric inwersji (3), mozaiki chromosomów płciowych (10).

Oprócz translokacji, w parach występują również inne typy anomalii chromosomowych - inwersje. Inwersja jest przegrupowaniem strukturalnym międzykomromosomalnym, któremu towarzyszy odwrócenie segmentu chromosomów lub chromotydów o 180 °. Najczęstszym jest odwrócenie 9-tego chromosomu. Nie ma ogólnie przyjętego punktu widzenia na znaczenie przewrotów w przerywaniu ciąży. Niektórzy badacze uważają to za wariant normy.

W par z zaburzeniami rozrodu wykrywania takich naruszeń, jak „mozaicyzmu” lub „drobnych” zmian w morfologii chromosomów, czyli „chromosomalnych warianty”. Obecnie są zjednoczeni terminem "polimorfizm". Karetnikova HA (1980) wykazali, że para nawracające poronienia częstotliwości chromosomalnego wykonania jest średnio 21,7%, to znaczy znacznie wyższe niż w populacji. Nie jest konieczne, aby anomalie dotyczące kariotypu zawsze zawierały rażące naruszenia. Obecność C-wariantów heterochromatyny, krótkie ramię acrocentric chromosomów wtórne przewężenia chromosomów 1, 9, 16, sputnichnye obszarów S i sputnichnye gwint h chromosomów acrocentric wielkość chromosomu Y - rodzice przyczyniają się do zwiększenia ryzyka przegrupowania chromosomowe i dlatego wzrasta częstotliwość zaburzenia rozrodcze i nieprawidłowości rozwojowe.

Nie ma zgody na temat znaczenia polimorfizmu chromosomów w reprodukcyjny nie było ofiar, ale bardziej szczegółowego badania osób z „chromosomalnych warianty” wykazały, że stopa poronienia, porodu martwego płodu i urodzenia dzieci z wadami wrodzonymi mają znacznie wyższy niż w populacji. Jak pokazały nasze badania, szczególnie wielu małżonków o "wariantach kariotypowych" w przypadku poronienia wczesnej ciąży.

Nadającymi normalne fenotypowo genetycznie symetryczne nośnikami wariantów chromosomalnych stosunkowo często, ale nieuchronnie prowadzi do powstawania przegrupowania chromosomowe ich gametogenezy, co prowadzi do zachwiania równowagi genetycznej zarodka i zwiększone ryzyko nieprawidłowego potomstwo. Małe warianty chromosomalne należy uznać za obciążenie chromosomalne, które może być odpowiedzialne za poronienie.

Wydaje się, że dzięki rozszyfrowaniu ludzkiego genomu możliwe będzie ujawnienie znaczenia dla osoby o tak małych formach zaburzeń kariotypowych.

Jeśli nie jest to historia pary więcej niż 2 poronienia, trzeba poradnictwa genetycznego, który obejmuje badania genealogiczne zwracając uwagę na historii rodziny obojga małżonków, z włączeniem w analizie nie tylko aborcji, ale również wszystkich przypadków urodzenia martwego dziecka, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego wrodzone anomalie, upośledzenie umysłowe, niepłodność.

Po drugie, potrzebne są badania cytogenetyczne u małżonków i doradztwo, które obejmuje:

1. Wyjaśnienie tego, co można znaleźć u małżonków (genealogia + cytogenetyka);
2. Ocena ryzyka dla kolejnych poronień lub porodu z zaburzeniami rozwojowymi;
3. Wyjaśnienie potrzeby diagnozy prenatalnej w kolejnych ciążach; możliwość dawstwa jaj lub plemników w wykrywaniu poważnej patologii u małżonków; szanse nie posiadania dziecka w rodzinie, itp .;

Po trzecie, jeśli to możliwe, badanie cytogenetyczne aborcji, wszystkie przypadki martwego urodzenia i śmiertelność noworodków.

Prawdopodobnie, podczas gdy ludzki genom nie jest całkowicie odszyfrowany, trudno sobie wyobrazić, co daje skrócenie lub wydłużenie ramion chromosomowych w genomie. Ale w procesie mejozy, z rozbieżnością chromosomów i dalszym procesem powstawania genomu nowego człowieka, te niewielkie, niejasne wartości, zmiany mogą odgrywać ich dysfunkcjonalną rolę. Taki wysoki odsetek zaburzeń kariotypowych, nawet w postaci "wariantu" normy, nie obserwowaliśmy u pacjentów z późną utratą ciąż.

[1], [2], [3], [4], [5]