Genetyczne przyczyny poronienia

W związku z wykorzystaniem metod badań genetycznych pojawiły się znaczące możliwości rozszerzenia idei na temat genezy poronień samoistnych. Utrata gamet rozpoczyna się w momencie owulacji. Według Weathersbee PS (1980) 10-15% zapłodnionych jajeczek nie może zostać zagnieżdżonych. Według Wilcox i in. (1988) przedkliniczne straty ciąż wynoszą 22%. Dane te sugerują, że przedkliniczna strata jest rodzajem instrumentu doboru naturalnego, podobnie jak sporadyczne wczesne straty ciąż. Liczne badania wykazały wysoką częstość występowania nieprawidłowości chromosomowych u płodu w przypadku poronień samoistnych. Uważa się, że nieprawidłowości chromosomowe są główną przyczyną tej patologii.

Według Boue J. i in. (1975) nieprawidłowości chromosomowe wykryto w 50-65% poronień podczas badań cytogenetycznych. Według French F. i Bierman J. (1972) z 1000 ciąż zarejestrowanych od 5 tygodnia, 227 kończy się poronieniem samoistnym do 28 tygodnia, a im krótszy okres ciąży, tym częstsze są straty. Nieprawidłowości chromosomowe wykryto w 30,5% poronień, przy czym 49,8% miało trisomię, najczęściej trisomię chromosomu 16, 23,7% monosomię X i 17,4% poliploidię. Uważa się, że trisomy innych chromosomów są również powszechne, ale są śmiertelne na bardzo wczesnych etapach rozwoju, częściej niż ciąże kliniczne i nie są uwzględniane w badaniach. Fenotyp poronień jest bardzo zróżnicowany – od braku zarodka lub „pustego pęcherzyka płodowego” do wewnątrzmacicznej śmierci płodu.

Całkowita liczba strat reprodukcyjnych u ludzi wynosi około 50% liczby zapłodnień, przy czym dominującą rolę w genezie strat odgrywają mutacje chromosomowe i genetyczne.

Przy wysokim początkowym poziomie formowania się chromosomalnie nieprawidłowych zarodków następuje selekcja naturalna, której celem jest wyeliminowanie nosicieli mutacji chromosomowych. U ludzi ponad 95% mutacji jest eliminowanych w macicy, a tylko niewielka część zarodków i płodów z aberracjami chromosomowymi przeżywa do okresu okołoporodowego.

Kilka prospektywnych badań na dużych populacjach wykazało nieprawidłowości chromosomowe u 1 na 200 noworodków. Przy bardziej szczegółowym badaniu liczba ta jest jeszcze wyższa, a tylko u jednego na trzech noworodków te nieprawidłowości wykryto podczas badania klinicznego.

Patologia chromosomów człowieka zależy nie tylko od intensywności procesu mutacji, ale także od skuteczności selekcji. Z wiekiem selekcja słabnie, więc u starszych rodziców anomalie rozwojowe są częstsze.

W większości przypadków patologia chromosomowa pojawia się w wyniku mutacji de novo w komórkach rozrodczych rodziców mających prawidłowy zestaw chromosomów, w wyniku zaburzenia mejozy lub w komórkach linii rozrodczej w wyniku zaburzenia mitozy.

Śmiertelny skutek mutacji, do której dochodzi po implantacji, powoduje przerwanie rozwoju zarodka, co może skutkować poronieniem.

Około 30% zygot umiera z powodu śmiertelnego efektu mutacji. Zaburzenia mejotyczne mogą być spowodowane wieloma czynnikami, które wpływają na kariotyp płodu: infekcja, promieniowanie, zagrożenia chemiczne, leki, zaburzenia hormonalne, starzenie się gamet, defekty w genach kontrolujących mejozę i mitozę itp.

W chromosomowych przyczynach poronień nawykowych częściej niż w sporadycznych samoistnych przerwaniach ciąży, ustalają się takie formy przegrupowań chromosomowych, które nie powstają de novo, lecz są dziedziczone po rodzicach, tzn. mogą być uwarunkowane zaburzeniami genetycznymi.

U kobiet z poronieniami nawykowymi istotne strukturalne nieprawidłowości kariotypu występują 10 razy częściej niż w populacji i stanowią 2,4%.

Najczęstsze nieprawidłowości chromosomowe to trisomia, monosomia, triploidia i tetraploidia. Triploidia i tetraploidia (poliploidia) są zwykle spowodowane zapłodnieniem przez dwa lub więcej plemników lub zaburzeniem wyrzutu ciałek kierunkowych podczas mejozy. Zarodek ma dodatkowy haploidalny zestaw chromosomów (69 XXY, 69 XYY itd.). Poliploidia jest patologią makroskopową, najczęściej kończy się przerwaniem ciąży.

Trisomia lub monosomia jest konsekwencją nierozdzielenia chromosomów podczas gametogenezy. Przy monosomii 45 X0 98% ciąż kończy się poronieniem, a tylko 2% kończy się porodem z rozwojem zespołu Turnera u dziecka. Ta anomalia jest prawie zawsze śmiertelna dla ludzkiego zarodka, a przeżycie wiąże się z mozaicyzmem.

Najczęstszą cytogenetyczną przyczyną powtarzających się poronień jest wzajemna translokacja segmentów chromosomów. Nosiciele aberracyjnych chromosomów (heterozygoty dla translokacji, inwersji, mozaiki) są fenotypowo prawidłowi, ale mają obniżoną zdolność reprodukcyjną. Najczęstszym typem aberracji chromosomowej jest translokacja - zmiany strukturalne w chromosomach, podczas których segment chromosomu zostaje włączony w inne miejsce tego samego chromosomu lub przeniesiony na inny chromosom, bądź następuje wymiana segmentów między chromosomami homologicznymi lub niehomologicznymi (translokacja zrównoważona). Częstość translokacji u małżonków z poronieniem wynosi 2-10%, tj. jest istotnie wyższa niż w populacji - 0,2%.

Translokacje zrównoważone mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie u nosicieli o prawidłowej fenotypie, przyczyniając się do występowania poronień samoistnych, niepłodności lub narodzin dzieci z anomaliami rozwojowymi.

Przy 2 samoistnych poronieniach w wywiadzie, 7% par małżeńskich ma zmiany chromosomalne, strukturalne. Najczęstszą jest translokacja wzajemna - gdy segment jednego chromosomu zamienia się miejscem z segmentem chromosomu niehomologicznego. W wyniku mejozy może dojść do niezrównoważonej liczby chromosomów w gamecie (duplikacja lub niedobór), w wyniku tej nierównowagi następuje poronienie lub urodzenie płodu z anomaliami rozwojowymi. Ryzyko utraty ciąży zależy od specyfiki chromosomu, wielkości miejsca translokacji, płci rodziców z translokacją itp. Według Gardnera R. i in. (1996), jeśli taka nierównowaga występuje u jednego z rodziców, szansa na poronienie w kolejnej ciąży wynosi 25-50%.

Główną przyczyną poronień nawykowych jest translokacja wzajemna, a jej rozpoznanie wymaga analizy segmentów chromosomowych. Podczas badania 819 członków rodzin z poronieniami nawykowymi zidentyfikowano 83 nieprawidłowości chromosomowe, z których najczęstszymi były translokacje Robertsona (23), translokacje wzajemne (27), inwersje perycentryczne (3) i mozaikowe chromosomy płciowe (10).

Oprócz translokacji, w związkach małżeńskich występuje inny rodzaj anomalii chromosomowych – inwersje. Inwersja to wewnątrzchromosomalna strukturalna rearanżacja, której towarzyszy odwrócenie chromosomu lub segmentu chromotydu o 180°. Najczęstszą inwersją jest chromosom 9. Nie ma powszechnie akceptowanego punktu widzenia na temat znaczenia inwersji w terminacji ciąży. Niektórzy badacze uważają to za normalny wariant.

U par małżeńskich z zaburzeniami układu rozrodczego stwierdza się takie zaburzenia jak „mozaiczność” lub „drobne” zmiany w morfologii chromosomów, a nawet „warianty chromosomowe”. Obecnie łączy je pojęcie „polimorfizmu”. Karetnikova NA (1980) wykazała, że u małżonków z nawykowymi poronieniami częstość występowania wariantów chromosomowych wynosi średnio 21,7%, tj. znacznie więcej niż w populacji. Nie jest konieczne, aby anomalie kariotypu zawsze obejmowały poważne naruszenia. Obecność wariantów C heterochromatyny, krótkich ramion chromosomów akrocentrycznych, wtórnych zwężeń na chromosomach 1, 9, 16, regionów satelitarnych S i nici satelitarnych h chromosomów akrocentrycznych, wielkość chromosomu Y - u rodziców przyczyniają się do zwiększonego ryzyka przegrupowań chromosomowych, przez co wzrasta częstość występowania zaburzeń rozrodczych i anomalii rozwojowych.

Nie ma konsensusu co do znaczenia polimorfizmu chromosomowego w stratach reprodukcyjnych, ale bardziej szczegółowe badanie osób z „wariantami chromosomowymi” wykazało, że częstość poronień, martwych urodzeń i narodzin dzieci z anomaliami rozwojowymi jest znacznie wyższa niż w populacji. Jak wykazały nasze badania, szczególnie wielu małżonków z „wariantami kariotypu” cierpi na poronienia we wczesnej ciąży.

Gdy są przekazywane od fenotypowo normalnych, genetycznie zrównoważonych nosicieli, warianty chromosomowe stosunkowo rzadko, ale nieuchronnie prowadzą do powstania rearanżacji chromosomowych w ich gametogenezie, co skutkuje nierównowagą genetyczną w zarodku i zwiększonym ryzykiem nieprawidłowego potomstwa. Niewielkie warianty chromosomowe należy traktować jako obciążenie chromosomowe, które może być odpowiedzialne za poronienie.

Wygląda na to, że dzięki zdekodowaniu ludzkiego genomu będzie można ustalić, jakie znaczenie dla ludzi mają takie drobne formy zaburzeń kariotypu.

Jeżeli u małżonków wystąpiły w przeszłości więcej niż 2 poronienia samoistne, konieczne jest zasięgnięcie porady genetyczno-medycznej, która obejmuje badanie genealogiczne ze zwróceniem uwagi na historię rodzinną obojga małżonków, włączając do tej analizy nie tylko poronienia, ale także wszystkie przypadki martwych urodzeń, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, wad wrodzonych, upośledzenia umysłowego, niepłodności.

Po drugie, konieczne są badania cytogenetyczne małżonków i poradnictwo, które obejmuje:

1. Wyjaśnienie tego, co ustalono u małżonków (genealogia + cytogenetyka);
2. Ocena stopnia ryzyka wystąpienia kolejnych poronień lub urodzenia dziecka z zaburzeniami rozwojowymi;
3. Wyjaśnienie konieczności diagnostyki prenatalnej w kolejnych ciążach; możliwości oddania komórki jajowej lub plemnika w przypadku wykrycia u małżonków poważnej patologii; ryzyka nie posiadania dziecka w tej rodzinie itp.

Po trzecie, jeśli to możliwe, należy wykonać badania cytogenetyczne poronień, wszystkich przypadków martwych urodzeń i śmiertelności noworodków.

Prawdopodobnie, dopóki genom człowieka nie zostanie w pełni rozszyfrowany, trudno sobie wyobrazić, co skrócenie lub wydłużenie ramion chromosomów daje genomowi. Ale w procesie mejozy, gdy chromosomy się rozchodzą, a później w procesie formowania genomu nowej osoby, te drobne, niejasne zmiany mogą odegrać swoją niekorzystną rolę. Tak wysokiego odsetka nieprawidłowości kariotypu, nawet w postaci „wariantu” normy, nie obserwowaliśmy u pacjentek z późnymi poronieniami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]