Immunologiczne przyczyny poronienia

Od kilku dekad, wraz z pojawieniem się nowych możliwości metodologicznych w immunologii, problem immunologicznych relacji matka-płód zyskał największą uwagę. W literaturze omawiano liczne teorie tolerancji immunologicznej w czasie ciąży, ale kwestia ta nie została ostatecznie rozwiązana. Nie rozwodząc się nad tym niezwykle ważnym aspektem ciąży, spróbujemy podsumować dane z literatury i nasze własne dotyczące immunologicznych aspektów poronienia.

Wśród aspektów immunologicznych rozróżnia się choroby autoimmunologiczne i alloimmunologiczne.

Reakcje autoimmunologiczne są skierowane przeciwko własnym tkankom matki, a płód cierpi wtórnie, albo z powodu reakcji matki na autoprzeciwciała, albo z powodu tożsamości antygenów, na które matka wytworzyła autoprzeciwciała. Przykładami takich interakcji autoimmunologicznych są przejściowa trombocytopenia noworodków, rozlane wole toksyczne, miastenia, toczeń rumieniowaty układowy i inne choroby autoimmunologiczne oraz stany, w których niekorzystny wywiad położniczy poprzedza rozwój obrazu klinicznego choroby autoimmunologicznej o wiele lat. Przykładem takiego stanu autoimmunologicznego jest zespół antyfosfolipidowy, w którym przeciwciała przeciwko fosfolipidom (APA) są wykrywane we krwi, zapobiegając zależnemu od fosfolipidów krzepnięciu bez hamowania aktywności specyficznych czynników krzepnięcia. Patogenetyczne działanie APA wiąże się z rozwojem powtarzających się stanów zakrzepowo-zatorowych.

Przykładem skutków alloimmunologicznych może być choroba hemolityczna noworodka spowodowana uczuleniem na czynnik Rh lub ABO, lub uczuleniem na inne antygeny erytrocytów Kell, Duffy, Pp, itp. Innym przykładem zaburzeń alloimmunologicznych jest przerwanie ciąży z powodu tego, że matka nie jest w stanie wytworzyć przeciwciał chroniących płód przed jej agresją immunologiczną, ze względu na zgodność małżonków według układu HLA.

Istnieje ogromna literatura na temat wszystkich tych zagadnień, ale stanowiska niektórych autorów są odrzucane przez dane innych badaczy. Badania losowe dotyczące znaczenia pewnych aspektów immunologicznych poronienia i różnych opcji leczenia są praktycznie nieobecne.

Cechy stanu immunologicznego u pacjentek z poronieniami nawykowymi

Biorąc pod uwagę dane z badań wirusologicznych i bakteriologicznych, wydaje się, że taka trwałość jest związana ze specyfiką układu odpornościowego u tej grupy pacjentów. Istnieje niezwykle duża liczba badań na ten temat, ale jednoznacznych wyników praktycznie nie ma.

Całkowita ocena bezwzględnych wskaźników odporności komórkowej u kobiet z poronieniami nawykowymi i przewlekłą mieszaną infekcją wirusową nie wykazała istotnych różnic pomiędzy tymi wskaźnikami a wskaźnikami normatywnymi.

Bardziej szczegółowa ocena indywidualna wskaźników odporności komórkowej ujawniła zmiany u prawie każdej kobiety. Całkowita liczba CD3+ odpowiadała poziomowi prawidłowemu tylko u 20%, u 50% była obniżona, a u 30% wzrosła. Prawie wszystkie kobiety miały zmiany w liczbie CD4+: u 47,5% była obniżona, a u 50% wzrosła. U 57,5% kobiet liczba CD8+ była obniżona, u 20% znacznie wzrosła, a u 22,5% odpowiadała parametrom standardowym. W wyniku tych zmian u 30% kobiet wskaźnik immunoregulacyjny (stosunek CD4+/CD8+) był podwyższony i wynosił 2,06+0,08, a u 60% był obniżony i wynosił 1,56+0,03, a tylko u 10% kobiet mieścił się w zakresie normy. Zawartość limfocytów NK CD16+ mieściła się w granicach normy tylko u 15% kobiet, znacząco spadła u 50% i wzrosła u 35%. Liczba limfocytów B CD19+ spadła u 45% i wzrosła u 42,5% kobiet z poronieniami nawykowymi.

Zatem podczas badania powiązań komórkowych odporności u wszystkich kobiet z poronieniami nawykowymi stwierdzono zmiany w powiązaniach komórkowych odporności w kierunku obniżenia wszystkich wskaźników.

Porównawcza analiza wyników badania względnych wskaźników subpopulacji limfocytów wykazała bardziej istotne zmiany niż w poprzedniej grupie. Wykazano statystycznie istotny spadek zawartości CD3+. Podpopulacje immunoregulacyjne CD4+.CD8+, ich całkowita wartość mieściła się w granicach normy, podobnie jak w grupie kontrolnej. Jednak porównując je ze sobą, zaobserwowano istotny spadek względnej zawartości komórek T pomocniczych i T supresorów u kobiet z poronieniami nawykowymi. Wskaźnik immunoregulacyjny mieścił się w granicach normy. Względna zawartość komórek NK (CD16+) u kobiet z poronieniami nawykowymi była na ogół wyższa od danych normatywnych. Zawartość limfocytów B mieściła się w granicach normy.

Analiza strukturalna składu subpopulacji limfocytów krwi obwodowej wykazała zatem odchylenia od normy u ponad 50% kobiet w kierunku zmniejszenia zawartości limfocytów T, limfocytów T pomocniczych i limfocytów T supresorowych oraz zwiększenia zawartości limfocytów NK u prawie połowy kobiet w grupie badanej.

Badania odporności humoralnej nie wykazały żadnych różnic w stosunku do parametrów normatywnych. Ujawnione zmiany w procesach odpornościowych na poziomie układowym można ogólnie scharakteryzować jako oznaki umiarkowanego wtórnego niedoboru odporności.

Z powyższego wynika, że systemowych zmian w powiązaniach komórkowych i humoralnych układu odpornościowego nie można uważać za czynniki determinujące przebieg procesu ciąży i jego wynik. Istnieje potrzeba poszukiwania nowych, bardziej czułych testów niż wskaźniki składu subpopulacji limfocytów, które mogłyby stać się markerami stanu funkcjonalnego komórek układu odpornościowego. W regulacji odpowiedzi zapalnej, w tym przewlekłej, centralną rolę odgrywają mediatory oddziaływań międzykomórkowych - cytokiny.

Wśród immunologicznych przyczyn poronień w ostatnich latach podkreśla się aktywację komórek CD19+5+, których główny cel wiąże się z produkcją autoprzeciwciał przeciwko hormonom niezbędnym do prawidłowego rozwoju ciąży: estradiolowi, progesteronowi, gonadotropinie kosmówkowej.

Normalny poziom komórek CD19 ⁺ 5 ⁺ wynosi od 2 do 10%. Poziom powyżej 10% jest uważany za patologiczny. W przypadku patologicznej aktywacji CD19+5+ z powodu zwiększonej zawartości autoprzeciwciał do hormonów, u pacjentek występuje niedobór fazy lutealnej, niewystarczająca odpowiedź na stymulację owulacji, zespół „opornego jajnika”, przedwczesne „starzenie się” jajników i przedwczesna menopauza. Oprócz bezpośredniego wpływu na wymienione hormony, patologicznej aktywności tych komórek towarzyszą niewystarczające reakcje w endometrium i tkance doczesnowej przygotowujące do implantacji. Wyraża się to zapaleniem i martwicą doczesnową, zaburzeniem tworzenia fibrynoidów i nadmiernym odkładaniem fibryny. W czasie ciąży obserwuje się powolny wzrost gonadotropiny kosmówkowej, uszkodzenie woreczka żółtkowego i krwiaki podkosmówkowe.

Od ponad 20 lat prowadzone są badania zgodnie z programem WHO mające na celu stworzenie akceptowalnej szczepionki antykoncepcyjnej opartej na gonadotropinie kosmówkowej. Aby skutecznie stworzyć szczepionkę, konieczne było rozwiązanie problemów związanych z niską immunogennością cząsteczki gonadotropiny kosmówkowej i wysoką reaktywnością krzyżową z cząsteczkami LH, TSH i FSH. Obecnie opisano dwa mechanizmy działania szczepionki opartej na gonadotropinie kosmówkowej. Po pierwsze, wiązanie przeciwciał do gonadotropiny kosmówkowej zaburza interakcję hormonu z receptorem, co prowadzi do regresji ciałka żółtego i wydalenia blastocysty. Po drugie, przeciwciała do gonadotropiny kosmówkowej są zdolne do zwiększenia zależnej od przeciwciał cytotoksyczności limfocytów T skierowanej na komórki trofoblastu produkujące gonadotropinę kosmówkową. Jednak szczepionka na ludzką gonadotropinę kosmówkową została uznana za nieskuteczną z powodu reakcji krzyżowej z hormonami gonadotropowymi, przede wszystkim z LH. Podjęto próbę stworzenia szczepionki opartej na produkcji przeciwciał na podjednostkę beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, która determinuje unikalną aktywność biologiczną i swoistość immunologiczną tego hormonu. Skuteczność szczepionki opartej na ludzkiej gonadotropinie kosmówkowej jest dość wysoka. Według Talwar G. i in. (1994), przy mianie przeciwciał na ludzką gonadotropinę kosmówkową powyżej 50 ng/ml, odnotowano tylko jedną ciążę w 1224 cyklach. Płodność została przywrócona przy mianie przeciwciał poniżej 35 ng/ml. Jednak szczepionka nie znalazła zastosowania, ponieważ w celu utrzymania określonego miana przeciwciał, ludzka gonadotropina kosmówkowa musi być podawana 3-5 razy w roku; konieczne jest niemal miesięczne monitorowanie miana przeciwciał; Istnieją doniesienia o krzyżowym rozwoju niedoczynności tarczycy przy długotrwałym stosowaniu szczepionki, z powodu reakcji krzyżowej gonadotropiny kosmówkowej i TSH, agresji autoimmunologicznej przeciwko komórkom zawierającym receptory gonadotropiny kosmówkowej w jajnikach i jajowodach. Dane dotyczące przebiegu ciąży po zastosowaniu szczepionki w eksperymentach na zwierzętach i u kobiet są bardzo nieliczne i sprzeczne.

Przeciwciała przeciwko gonadotropinie kosmówkowej ludzkiej wykryto podczas stosowania gonadotropin w leczeniu niepłodności i w programach zapłodnienia in vitro. Według Sokol R. i in. (1980) oporność na terapię stwierdzono podczas 3 cykli leczenia lekami zawierającymi gonadotropinę kosmówkową ludzką. W tym przypadku wykryto przeciwciała o wysokim powinowactwie do gonadotropiny kosmówkowej ludzkiej, LH i niższym powinowactwie do FSH. Baunstein G. i in. (1983) wykryli przeciwciała o niskim powinowactwie i wysokiej swoistości dla gonadotropiny kosmówkowej ludzkiej w surowicy kobiet po zastosowaniu gonadotropiny menopauzalnej i gonadotropiny kosmówkowej ludzkiej w leczeniu niepłodności. Zasugerowano, że przeciwciała te mogą prowadzić do poronień subklinicznych, które są maskowane jako niepłodność o nieznanej genezie.

Według Pala A. i in. (1988) przeciwciała przeciwko gonadotropinie kosmówkowej ludzkiej wykrywano przez kilka miesięcy po samoistnym poronieniu. Badanie wykazało, że przeciwciała przeciwko gonadotropinie kosmówkowej ludzkiej mogą zakłócać tworzenie się kompleksu receptora hCG i blokować jego działanie biologiczne. Według Tulppala M. i in. (1992) przeciwciała przeciwko gonadotropinie kosmówkowej ludzkiej wykrywa się po poronieniach, zarówno samoistnych, jak i sztucznych. Autorzy zauważają, że przeciwciała te nie zostały zahamowane przez dodanie gonadotropiny kosmówkowej ludzkiej, a przy sztucznym uczuleniu szczepionką przeciwciała są inaktywowane przez dodanie gonadotropiny kosmówkowej ludzkiej; uważają również, że obecność przeciwciał przeciwko gonadotropinie kosmówkowej ludzkiej niekoniecznie prowadzi do poronienia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]