Zaburzenia układu hemostazy i niepowodzenia ciąży

Stan układu hemostazy determinuje przebieg i wynik ciąży u matki i płodu. W ostatnich latach pojawiło się wiele publikacji wskazujących na główną rolę powikłań trombofilowych w nawykowych poronieniach, wewnątrzmacicznej śmierci płodu, odklejeniu łożyska, rozwoju rzucawki i wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu.

Podstawowe mechanizmy hemostazy

Układ hemostazy lub układ regulacji stanu agregatów krwi (PACK) to układ biologiczny, który reguluje stan agregacji krwi i utrzymuje niezbędny dla organizmu potencjał hemostatyczny. Układ PACK jest mozaikowy, tzn. potencjał hemostatyczny w różnych częściach przepływu krwi nie jest taki sam. Ten stan jest normalny dla układu funkcjonalnego. Układ regulacji stanu agregatów krwi obejmuje:

• organami centralnymi układu są: szpik kostny, wątroba, śledziona;
• twory obwodowe – komórki tuczne, endometrium i inne warstwy ściany naczyniowej, komórki krwi;
• lokalne układy regulacyjne - układ nerwowy autonomiczny, struktury podkorowe.

Układ hemostazy jest regulowany przez złożone mechanizmy neurohumoralne. Mechanizmy te tworzą warunki, w których lokalnie inicjowany proces krzepnięcia, niezbędny do zatrzymania krwawienia, nie przekształca się w proces ogólnego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego podczas normalnego funkcjonowania układu.

W układzie hemostazy występują cztery główne ogniwa:

1. Połączenie naczyniowo-płytkowe;
2. Środki prokoagulacyjne;
3. ogniwo fibrynolityczne;
4. Łańcuch inhibitorów krzepnięcia krwi.

Powiązanie naczyń krwionośnych z płytkami krwi

Powiązanie naczyniowo-płytkowe układu hemostazy jest często określane jako hemostaza pierwotna. Śródbłonek naczyń krwionośnych odgrywa ważną rolę w utrzymaniu stanu agregatowego krążącej krwi. Wynika to z następujących cech:

1. zdolność tworzenia i uwalniania do krwi silnego inhibitora agregacji płytek krwi – prostacykliny (metabolitu kwasu arachidonowego);
2. produkcja aktywatora fibrynolizy tkankowej;
3. niemożność nawiązania kontaktu powoduje aktywację układu krzepnięcia krwi;
4. tworzenie potencjału przeciwzakrzepowego na granicy krew/tkanka poprzez wiązanie kompleksu heparyna-antytrombina III do śródbłonka;
5. zdolność usuwania aktywowanych czynników krzepnięcia z krwiobiegu.

Udział płytek krwi w hemostazie uwarunkowany jest ich zdolnością do przylegania do miejsca uszkodzenia śródbłonka, procesem ich agregacji i tworzenia pierwotnego czopu płytkowego, a także ich zdolnością do podtrzymywania skurczu naczynia poprzez wydzielanie substancji wazoaktywnych - adrenaliny, noradrenaliny, serotoniny, ADP itp., a także do tworzenia, gromadzenia i wydzielania substancji, które stymulują adhezję i agregację.

Tak więc liczne badania doprowadziły do wniosku, że pierwotna hemostaza jest realizowana głównie przez trombocyty, a nie przez krzepnięcie krwi. Wiodącą rolę w realizacji pierwotnej hemostazy odgrywa funkcja adhezyjno-agregacyjna trombocytów.

Adhezja to przyleganie płytek krwi do uszkodzonego obszaru ściany naczyniowej, do włókien kolagenowych ściany naczyniowej, do mikrofibryny i elastyny. Najważniejszymi kofaktorami osocza tego procesu są jony wapnia i białko syntetyzowane w śródbłonku - czynnik von Willebranda i glikoproteiny błony płytkowej. Fizjologicznym celem adhezji jest zamknięcie ubytku ściany naczyniowej. Agregacja płytek krwi zachodzi równocześnie z adhezją. W tym przypadku płytki krwi nie tylko sklejają się ze sobą, ale również przylegają do przyklejonych płytek, dzięki czemu tworzy się czop hemostatyczny. Granulki zawierające substancje, które nasilają proces agregacji i tworzą jego drugą falę, są aktywnie wydzielane z płytek krwi podczas procesu adhezji i agregacji. Reakcja uwalniania czynników płytkowych - ADP, adrenaliny, noradrenaliny, serotoniny, czynnika antyheparyny, beta-tromboglobuliny itp. Później wydzielane są granulki zawierające enzymy lizosomalne (reakcja uwalniania II). Uwolnienie adrenaliny, noradrenaliny i serotoniny nie tylko wzmaga agregację, ale także sprzyja wtórnemu skurczowi naczyń krwionośnych, któremu towarzyszy niezawodne utrwalenie czopu płytkowego w miejscu uszkodzenia naczynia. W wyniku interakcji czynników płytkowych i osoczowych w strefie hemostazy powstaje trombina, która nie tylko wzmaga agregację płytek krwi, ale także stymuluje krzepnięcie krwi, fibryna utworzona w tym przypadku tworzy skrzep, który staje się gęsty i nieprzepuszczalny dla osocza i surowicy, następuje jego cofanie.

Mechanizm agregacji płytek krwi stał się w dużej mierze jasny po odkryciu prostaglandyn w płytkach krwi i ścianie naczyń. Różne czynniki agregujące aktywują fosfolipazę A1, która powoduje rozszczepienie kwasu arachidonowego, silnej substancji agregującej, od fosfolipidów. Pod wpływem syntetazy prostaglandyn powstają cykliczne endoperoksydy prostaglandyn, stymulujące skurcz fibryli w płytkach krwi i wywierające silny efekt agregujący. Pod wpływem syntetazy tromboksanu tromboksan A1 jest syntetyzowany w płytkach krwi. Ten ostatni promuje transport Ca ²⁺ w płytce krwi, co prowadzi do powstania ADP, głównego endogennego stymulatora agregacji. Poziom cAMP, uniwersalnego nośnika biologicznego, jest regulowany przez cyklazę adenylanową, która katalizuje reakcję ATP-cAMP.

Podobny proces zachodzi w śródbłonku naczyniowym - pod wpływem syntetazy prostaglandynowej z kwasu arachidonowego powstają endoperoksydy prostaglandynowe. Następnie pod wpływem syntetazy prostacyklinowej powstaje prostacyklina (prostaglandyna L), która ma silne działanie dezagregujące i aktywuje cyklazę adenylową.

W ten sposób kształtuje się tzw. równowaga tromboksanowo-prostacyklinowa – jeden z głównych regulatorów napięcia ścian naczyń krwionośnych i agregacji płytek krwi.

Prokoagulacyjne ogniwo hemostazy

Związki zawarte w osoczu (prokoagulanty) uczestniczą w procesie krzepnięcia krwi. Jest to złożony, wieloetapowy proces enzymatyczny, który można podzielić na 3 etapy.

• Etap I to kompleks reakcji prowadzących do powstania aktywnego kompleksu protrombiny lub protrombinazy. Kompleks obejmuje czynnik X, trzeci czynnik płytek krwi (fosfolipid), czynnik V i jony Ca ²⁺. Jest to najbardziej złożona i najdłuższa faza.
• Stopień II – pod wpływem protrombinazy protrombina przekształca się w trombinę.
• Stopień III – pod wpływem trombiny fibrynogen przekształca się w fibrynę.

Kluczowym momentem w powstawaniu protrombinazy jest aktywacja czynnika X krzepnięcia krwi, która może odbywać się poprzez dwa główne mechanizmy inicjacji procesu krzepnięcia - zewnętrzny i wewnętrzny.

W mechanizmie zewnętrznym krzepnięcie jest stymulowane przez wejście tromboplazminy tkankowej (III lub kompleksu fosfolipid-apoproteina III) do osocza. Mechanizm ten jest określany przez test czasu protrombinowego (PT).

W mechanizmie wewnętrznym koagulacja zachodzi bez udziału tromboplastyny tkankowej. Czynnikiem wyzwalającym tę ścieżkę krzepnięcia jest aktywacja czynnika X. Aktywacja czynnika X może nastąpić w wyniku kontaktu z kolagenem, gdy ściana naczyniowa jest uszkodzona lub za pomocą środków enzymatycznych pod wpływem kalikreiny, plazminy lub innych proteaz.

Zarówno w zewnętrznym, jak i wewnętrznym szlaku krzepnięcia, interakcja i aktywacja czynników zachodzi na błonach fosfolipidowych, na których białkowe czynniki krzepnięcia są utrwalane przy pomocy jonów Ca.

Nomenklatura czynników krzepnięcia osocza:

• I - fibrynogen;
• II - protrombina;
• III - tromboplastyna tkankowa;
• IV - wapń;
• V - współczynnik przyspieszający;
• VI - aktywator czynnika V;
• VII - prokonwertyna;
• VIII - globulina antyhemofilowa A;
• IX - czynnik antyhemofilowy B (czynnik Christmasa);
• X - protrombinaza;
• XI - prekursor tromboplastyny osoczowej;
• XII - Czynnik Hagemana;
• XIII - fibrynaza.

Zewnętrzne i wewnętrzne mechanizmy aktywacji układu krzepnięcia krwi nie są od siebie odizolowane. Obecność „mostków” między nimi służy jako znak diagnostyczny w rozpoznawaniu wewnątrznaczyniowej aktywacji układu krzepnięcia. Analizując wyniki podstawowych badań krzepnięcia, należy wziąć pod uwagę:

1. Spośród czynników krzepnięcia osocza jedynie czynnik VII bierze udział w mechanizmie krzepnięcia zewnętrznego, a w przypadku jego niedoboru wydłuża się jedynie czas protrombinowy.
2. Czynniki XII, IX, XI, VIII oraz prekalikreina uczestniczą wyłącznie w mechanizmie aktywacji wewnętrznej, dlatego przy ich niedoborze APTT oraz test autokoagulacji ulegają zaburzeniu, natomiast czas protrombinowy pozostaje w normie.
3. W przypadku niedoboru czynników X, V, II, I, na których oba mechanizmy krzepnięcia są zamknięte, patologię stwierdza się we wszystkich wymienionych badaniach.

Oprócz zewnętrznych i wewnętrznych mechanizmów hemokoagulacji, organizm ma dodatkowe rezerwowe ścieżki aktywacji, które są aktywowane na „żądanie”. Najważniejszą ścieżką jest mechanizm hemokoagulacji makrofag-monocyt. Po aktywacji przez endotoksyny lub inne antygeny zakaźne, komórki te zaczynają wydzielać większą ilość tromboplastyny tkankowej.

Endogenne inhibitory krzepnięcia

Aby utrzymać krew w stanie płynnym i ograniczyć proces tworzenia się skrzepu, konieczne są fizjologiczne środki przeciwzakrzepowe. Obecnie wiadomo, że naturalne środki przeciwzakrzepowe stanowią dużą grupę związków, które działają na różne fazy procesu hemostazy. Ponadto wiele środków przeciwzakrzepowych jednocześnie wpływa na fibrynogenezę, generację układu kalikreina-kinina i układ dopełniacza.

Naturalne antykoagulanty dzielą się na pierwotne, stale obecne w osoczu i uformowanych elementach krwi i działające niezależnie od powstawania lub rozpuszczania skrzepu krwi, oraz wtórne, które powstają podczas krzepnięcia krwi i fibrynolizy, ze względu na proteolityczne działanie enzymu na substrat. Do 75% naturalnego potencjału przeciwzakrzepowego pochodzi od antytrombiny III (AT III). Antytrombina III jest w stanie blokować protrombinazę zarówno poprzez mechanizmy zewnętrzne, jak i wewnętrzne, ponieważ będąc inhibitorem czynników XII a, XIa, IX a, VIII a, kalikreiny, A III wiąże plazminę. Aktywność antytrombiny III wzrasta ponad 100-krotnie, gdy tworzą się kompleksy z heparyną. Heparyna, nie będąc związana z antytrombiną III, nie ma działania przeciwzakrzepowego. Gdy poziom antytrombiny III spada, występuje ciężka choroba trombofilowa, która charakteryzuje się nawracającymi zakrzepami, zatorami płucnymi i zawałami. Gdy poziom antytrombiny III spada poniżej 30%, pacjenci umierają z powodu zatorowości zakrzepowej, a heparyna nie ma działania przeciwzakrzepowego na ich krew. Niedobór antytrombiny III powoduje oporność na heparynę.

Do naturalnych środków przeciwzakrzepowych zalicza się białko C, białko S i alfa2-makroglobulinę.

Białko C jest proenzymem aktywowanym przez trombinę i czynnik Xa. Aktywacja następuje w połączeniu z fosfolipidem i wapniem. Proces ten jest wzmacniany przez trombomodulinę i białko S, które osłabiają zdolność trombiny do aktywacji czynników VIII i V. Przy niedoborze białka C obserwuje się tendencję do zakrzepicy, którą obserwuje się w ostrym zespole DIC, zespole niewydolności oddechowej itp.

W procesie krzepnięcia krwi i fibrynolizy, w wyniku dalszej degradacji czynników krzepnięcia przez enzymy, tworzą się wtórne, naturalne środki przeciwzakrzepowe.

Patologiczne antykoagulanty w warunkach prawidłowych nie występują we krwi, pojawiają się natomiast w przebiegu różnych zaburzeń immunologicznych; należą do nich przeciwciała przeciwko czynnikom krzepnięcia krwi, najczęściej przeciwko czynnikom VIII i V (często pojawiające się po porodzie i masywnych transfuzjach krwi), a także kompleksy immunologiczne – antykoagulant toczniowy, antytrombina V).

Układ fibrynolityczny

Układ fibrynolityczny składa się z plazminogenu oraz jego aktywatorów i inhibitorów.

Aktywatory plazminogenu to grupa czynników, które przekształcają plazminogen w plazminę. Należą do nich substancje takie jak urokinaza i enzymy bakteryjne. Aktywna plazmina jest szybko blokowana przez antyplazminy i eliminowana z krwiobiegu. Aktywacja fibrynolizy, a także aktywacja krzepnięcia krwi, odbywa się zarówno przez ścieżki zewnętrzne, jak i wewnętrzne.

Wewnętrzna droga aktywacji fibrynolizy jest spowodowana tymi samymi czynnikami co krzepnięcie krwi, tj. czynnikami XIIa lub XIII z kalikreiną i kininogenem. Zewnętrzna droga aktywacji jest realizowana za pomocą aktywatorów tkankowych syntetyzowanych w śródbłonku. Aktywatory tkankowe są zawarte w wielu tkankach i płynach ustrojowych, komórkach krwi. Fibrynolizę hamują antyplazminy alfa2-globulina, alfa2-makroglobulina, antytrypsyna itp. Układ plazminy jest przystosowany do lizy fibryny w skrzepach (skrzepach) i rozpuszczalnych kompleksach fibryna-monomer (SFMC). I tylko przy jego nadmiernej aktywacji następuje liza fibryny, fibrynogenu i innych białek. Aktywna plazmina powoduje sekwencyjne rozszczepianie fibrynogenu/fibryny z tworzeniem ich produktów degradacji (PDF), których obecność wskazuje na aktywację fibrynolizy.

Z reguły w większości obserwacji klinicznych aktywacja fibrynolizy ma charakter wtórny i jest związana z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

W procesie krzepnięcia i fibrynolizy powstają wtórne, naturalne antykoagulanty - PBW oraz inne zużyte czynniki krzepnięcia krwi - biologicznie czynne, które działają jako leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe.

Obecnie rozróżnia się powikłania trombofilowe o podłożu immunologicznym i dziedziczne zaburzenia hemostazy.

Układ hemostazy w czasie ciąży

Przeważa pogląd, że w organizmie kobiety ciężarnej powstają pewne warunki do rozwoju zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Wyraża się to wzrostem całkowitego potencjału krzepnięcia (całkowitej aktywności czynników krzepnięcia), wzrostem czynnościowej aktywności płytek krwi przy nieznacznym zmniejszeniu ich liczby, spadkiem aktywności fibrynolitycznej przy wzroście FDP, spadkiem aktywności antytrombiny III przy nieznacznym zmniejszeniu jej zawartości. Cechy te mają charakter kompensacyjny i adaptacyjny i są niezbędne zarówno do prawidłowego tworzenia kompleksu płodowo-łożyskowego, jak i do ograniczenia utraty krwi podczas porodu. Zmiany ogólnej hemodynamiki w organizmie kobiety ciężarnej odgrywają główną rolę w aktywacji układu hemostazy. Do prawidłowego funkcjonowania układu płodowo-łożyskowego w warunkach wysokiego potencjału krzepnięcia krwi włączają się mechanizmy kompensacyjne i adaptacyjne: wzrost liczby małych kosmków końcowych z hiperplazją i obwodowym umiejscowieniem naczyń włosowatych, zmniejszenie grubości bariery łożyskowej z przerzedzeniem syncytium, powstawanie błon naczyń włosowatych syncytio, guzków syncytialnych.

Cechy funkcjonowania układu hemostazy wiążą się z pewnymi zmianami w układzie tętnic spiralnych macicy. Są to inwazja komórek trofoblastu do ściany tętnic spiralnych, zastąpienie wewnętrznej elastycznej błony i wewnętrznej media grubą warstwą fibryny, zaburzenie integralności śródbłonka i odsłonięcie kolagenowych struktur podśródbłonkowych. W tym procesie istotne jest również rozmieszczenie przestrzeni międzykosmówkowej z jej wrodzonymi cechami morfologicznymi i hemodynamicznymi.

Właściwości układu hemostazy w fizjologicznie prawidłowej ciąży są zdeterminowane przez ukształtowanie się krążenia maciczno-łożyskowego.

Poziom płytek krwi w czasie niepowikłanej ciąży pozostaje praktycznie niezmieniony, chociaż istnieją badania, które odnotowały spadek poziomu płytek krwi. Jeśli poziom płytek krwi spadnie poniżej 150 000/ml, konieczne są badania w celu zidentyfikowania przyczyn trombocytopenii.

W czasie ciąży obserwuje się wzrost potencjału krzepnięcia, organizm wydaje się przygotowywać na możliwe krwawienie podczas porodu. Obserwuje się wzrost wszystkich czynników krzepnięcia, z wyjątkiem czynników XI i XIII.

Wzrost poziomu fibrynogenu rozpoczyna się w 3. miesiącu ciąży i, pomimo zwiększenia objętości krążącego osocza, poziom fibrynogenu pod koniec ciąży zwiększa się co najmniej dwukrotnie w stosunku do okresu nieciążowego.

Aktywność czynnika VIII (czynnika von Willebranda) również wzrasta, nie tylko u zdrowych kobiet, ale także u pacjentów z hemofilią i chorobą von Willebranda. Należy wziąć pod uwagę, że w łagodnych i umiarkowanych przypadkach tej choroby poziom tego czynnika może być prawie prawidłowy. W przeciwieństwie do ogólnego wzrostu czynników krzepnięcia, w czasie ciąży obserwuje się niewielki spadek czynnika XI pod koniec ciąży i bardziej zauważalny spadek czynnika XIII (czynnika stabilizującego fibrynę). Fizjologiczna rola tych zmian nie jest jeszcze jasna.

Potencjał krzepnięcia krwi wzrasta również wskutek spadku poziomu antytrombiny III, wzrasta stężenie białka C, głównie w okresie poporodowym, a stężenie białka S zmniejsza się w czasie ciąży i znacznie zmniejsza po porodzie.

W czasie ciąży obserwowano spadek fibrynolizy pod koniec ciąży i podczas porodu. We wczesnym okresie poporodowym aktywność fibrynolizy wraca do normy. W literaturze istnieją sprzeczne dane dotyczące obecności FDP we krwi. Zgodnie z wynikami badania, zauważono niewielki wzrost FDP w ostatnich miesiącach ciąży. Zgodnie z danymi badawczymi, w niepowikłanej ciąży wzrost zawartości produktów degradacji nie jest wykrywany aż do rozpoczęcia porodu. Według J. Rand et al. (1991), poziom niektórych fragmentów produktów degradacji fibryny wzrasta od 16 tygodnia ciąży i osiąga plateau w 36-40 tygodniu. Jednak znaczny wzrost FDP w czasie ciąży jest najprawdopodobniej odzwierciedleniem procesu fibrynolizy ze względu na aktywację krzepnięcia wewnątrznaczyniowego.

Zmiany w układzie hemostazy u kobiet w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym

Parametry układu hemostazy u kobiet w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym różnią się znacząco od parametrów u kobiet w ciąży fizjologicznej. Od momentu zajścia w ciążę u większości pacjentek występują zmiany w wiązaniu hemostazy płytkowej. Agregacja płytek krwi przy stymulacji ADP jest o 55-33% wyższa niż w ciąży fizjologicznej. Tendencja do zwiększonej agregacji utrzymuje się na tle terapii przeciwpłytkowej.

Agregacja płytek krwi pod wpływem kolagenu jest 1,8 razy większa niż w fizjologicznym przebiegu ciąży. Agregacja płytek krwi pod wpływem adrenaliny jest o 39% większa niż w grupie kontrolnej. Jeśli wskaźników tych nie można obniżyć pod wpływem terapii, taka uporczywa nadaktywność płytek krwi jest podstawą do zwiększenia dawki leków przeciwpłytkowych lub przepisania dodatkowych leków przeciwpłytkowych. Wskaźniki agregacji ristomycyny pozostają w granicach normy średnio w pierwszym trymestrze. Badania wykazały, że od wczesnych stadiów ciąży u pacjentek z APS występuje zwiększona odpowiedź płytek krwi na działanie biologicznych induktorów, identyfikowanych głównie w testach czynnościowej aktywności płytek krwi, takich jak agregacja pod wpływem ADP 1x10 ³ M i 1x10 ⁵ M, kwasu arachidonowego.

Oceniając charakterystyki jakościowe według typów agregacji, ani jedna obserwacja nie wykazała dezagregacji (agregacji odwracalnej) pod wpływem nawet słabych bodźców ADP 1 x 10 ⁷ M. Świadczy o tym zmiana profilu krzywych w kierunku tzw. „atypowych” agregacji hiperfunkcyjnych.

Parametry hemostazy osocza w pierwszym trymestrze ciąży również uległy zmianie w porównaniu do grupy kontrolnej: zaobserwowano istotne przyspieszenie AVR, skrócenie parametru r+k na tromboelastogramie, a parametr właściwości strukturalnych skrzepu włóknikowego - ITP był istotnie wyższy.

Tak więc u kobiet w ciąży z APS umiarkowana hiperkoagulacja w osoczowym ogniwie hemostazy jest obserwowana już w pierwszym trymestrze, rozwijając się wcześniej niż hiperkoagulacja związana z adaptacją hemostazy w trakcie fizjologicznie przebiegającej ciąży. Zmiany te, decydujące o nadaktywności hemostazy jako całości w pierwszym trymestrze ciąży, nie są uważane za patologiczną aktywację powstawania zakrzepów wewnątrznaczyniowych, ponieważ niezwykle rzadko obserwowaliśmy pojawienie się markerów DIC - produktów degradacji fibryny i fibrynogenu (FDP) na tym etapie ciąży. Zawartość FDP w pierwszym trymestrze nie przekraczała 2x10 g/l. Stanowiło to podstawę do oceny nadaktywności płytek krwi i osoczowych ogniw hemostazy jako hiperkoagulacji nie odpowiadającej wiekowi ciążowemu i tłu rozwoju DIC.

W drugim trymestrze ciąży, pomimo terapii, zauważono zmiany w osoczowym wiązaniu hemostazy. Stwierdzono, że APTT był o 10% krótszy, a AVR o 5% krótszy niż w fizjologicznej ciąży. Dane te wskazują na wzrastającą hiperkoagulację. Tę samą tendencję zauważono w tromboelastogramie: chronometryczne wskaźniki krzepnięcia r+k, parametry Ma i wartości ITP były wyższe niż w fizjologicznej ciąży.

W przypadku hemostazy płytek krwi obserwuje się statystycznie istotny wzrost agregacji i wzrost częstości występowania krzywych hiperfunkcyjnych po wystawieniu na działanie słabych środków pobudzających, co wskazuje na utrzymującą się nadreaktywność płytek krwi u kobiet w ciąży z APS oporną na terapię.

W trzecim trymestrze ciąży, pomimo terapii, zauważono tę samą tendencję do nasilenia zjawisk hiperkoagulacji. Wskaźniki stężenia fibrynogenu, AVR i APTT, wskazują na rozwój hiperkoagulacji. Chociaż dzięki większej kontroli hemostazogramów, środki terapeutyczne utrzymują hiperkoagulację w granicach zbliżonych do parametrów fizjologicznych.

Biorąc pod uwagę, że główne, naturalne inhibitory krzepnięcia krwi są syntetyzowane przez ścianę naczyń, w tym naczynia łożyska, bardzo interesująca jest ocena całkowitej aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) w miarę postępu ciąży u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym. Oznaczenia zawartości PAI w czasie ciąży wykazały, że u kobiet w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym nie występuje wzrost efektu blokującego PAI 1 i PAI 2 łożyska.

Maksymalny wzrost inhibitora aktywatora plazminogenu w poszczególnych obserwacjach wynosił 9,2-9,7 U/ml (normalnie wskaźnik ten wynosi 0,3-3,5 U/ml) na tle dość wysokiej aktywności i zawartości plazminogenu - głównego substratu fibrynolitycznego (odpowiednio 112-115% i 15,3-16,3 g/l, przy normie wynoszącej odpowiednio 75-150% i 8 g/l). Wczesne oznaki patologicznej aktywności układu hemostazy (trombinemia) w pierwszym trymestrze przy poziomie nieaktywnego kompleksu antytrombiny III (TAT) odnotowano tylko w izolowanych obserwacjach, co potwierdza rzeczywistą wewnątrznaczyniową generację aktywności prokoagulacyjnej.

Badania składników mechanizmów przeciwzakrzepowych układu hemostazy ujawniły dużą zmienność zawartości białka C (PrC); w większości obserwacji spadek jego poziomu nie zależy od wieku ciążowego. Maksymalna aktywność PrC nie przekraczała 97%, w większości obserwacji - 53-78% (norma 70-140%).

Indywidualna analiza zawartości inhibitora aktywatora plazminogenu w drugim trymestrze ciąży wykazała gwałtowny wzrost inhibitora aktywatora plazminogenu do 75 U/ml tylko w 1 przypadku, podczas gdy wystąpiło połączenie wzrostu inhibitora aktywatora plazminogenu z ciężką patologią AT III, aktywność 45,5%, stężenie 0,423 g/l. We wszystkich innych obserwacjach zawartość inhibitora aktywatora plazminogenu wahała się od 0,6-12,7 U/ml, średnio 4,7±0,08 U/ml. Ponadto w trzecim trymestrze zawartość inhibitora aktywatora plazminogenu również pozostała niska, wahania wynosiły od 0,8 do 10,7 U/ml, średnio 3,2±0,04 U/ml, tylko w jednej obserwacji - 16,6 U/ml. Biorąc pod uwagę, że zazwyczaj gwałtowny wzrost zawartości inhibitora aktywatora plazminogenu sprzyja zmniejszeniu aktywności fibrynolitycznej i tworzeniu się miejscowych zakrzepów (z powodu zahamowania naprawczej fibrynolizy), odnotowane przez nas fakty można uznać za brak reakcji śródbłonkowej u kobiet w ciąży z APS ukierunkowanej na syntezę składnika śródbłonkowego PAI 1 syntetyzowanego przez śródbłonek ściany naczyniowej, a co ważniejsze, brak układu składnika łożyskowego PAI 2 wytwarzanego przez naczynia łożyska. Możliwym wyjaśnieniem odnotowanych przez nas czynników może być naruszenie funkcji komórek śródbłonka, a przede wszystkim naczyń łożyska u kobiet w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym, prawdopodobnie z powodu utrwalenia kompleksów antygen-przeciwciało na śródbłonku.

Na uwagę zasługuje znaczny spadek aktywności PRS w drugim trymestrze ciąży, który jest o 29% niższy niż w grupie kontrolnej.

Ocena układu fibrynolitycznego wykazała następujące wyniki: aktywność plazminogenu w większości obserwacji była wysoka w pierwszym trymestrze 102±6,4% i stężeniu 15,7±0,0 g/l; w drugim trymestrze aktywność plazminogenu podlegała jeszcze większym wahaniom od 112 do 277% i stężeniu od 11,7 g/l do 25,3 g/l, średnio 136,8±11,2% stężenie 14,5±0,11 g/l. W trzecim trymestrze utrzymywały się podobne warunki: aktywność plazminogenu wahała się od 104 do 234% (norma 126,8±9,9%) stężenie od 10,8 do 16,3 g/l, średnio 14,5±0,11 g/l. Tak więc potencjał fibrynolityczny u kobiet w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym jest dość wysoki.

Natomiast zawartość głównego inhibitora fibrynolizy, alfa2-makroglobuliny (alfa 2Mg), była dość wysoka w pierwszym trymestrze ciąży i wahała się od 3,2 do 6,2 g/l (norma 2,4 g/l), średnio 3,36 ± 0,08 g/l; w drugim trymestrze odpowiednio od 2,9 do 6,2 g/l, średnio 3,82 ± 0,14 g/l.

Podobne dane uzyskano odnośnie zawartości alfa1-antytrypsyny (alfa1AT), która we wszystkich trymestrach ciąży wahała się od 2,0 do 7,9 g/l. Ponieważ CL-Mg i a1-AT są inhibitorami buforowymi o działaniu opóźnionym i pośrednim, ich wpływ na aktywację układu fibrynolitycznego, nawet w warunkach wysokiej zawartości plazminogenu, objawiał się zmniejszeniem potencjału fibrynolitycznego u kobiet w ciąży z zespołem antyfosfolipidowym, podobnym do tego w fizjologicznym przebiegu ciąży.

Przedstawione cechy układu hemostazy podkreślają ogromne znaczenie badań kontrolnych hemostazy w czasie ciąży w celu optymalizacji leczenia przeciwzakrzepowego i zapobiegania powikłaniom jatrogennym.

Badanie układu hemostazy przeprowadzone przed porodem wykazało, że potencjał hemostatyczny pozostaje nienaruszony i mimo leczenia przeciwpłytkowego utrzymuje się tendencja do hiperfunkcji płytek krwi.

Biorąc pod uwagę, że pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym otrzymują leki przeciwzakrzepowe w czasie ciąży, a po porodzie istnieje duże ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, które są nieodłączną cechą pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym, badanie hemostazy w okresie poporodowym jest niezwykle istotne.

Niedoszacowanie hemostazogramów, przerwanie terapii bezpośrednio po porodzie może prowadzić do szybko rozwijającej się hiperkoagulacji i powikłań zakrzepowo-zatorowych. Badania wykazały, że po porodzie potencjał krzepnięcia krwi pozostaje wysoki, nawet w tych obserwacjach, w których pacjentki otrzymywały terapię heparyną. Wskazane jest przeprowadzenie badań układu hemostazy w 1., 3. i 5. dniu po porodzie. Umiarkowaną hiperkoagulację odnotowano u 49% rodzących kobiet, a u 51% rodzących kobiet stwierdzono aktywację układu hemostazy - wzrost hiperkoagulacji i pojawienie się PDF.

Wrodzone wady hemostazy

Obecnie wiele uwagi poświęca się genetycznie uwarunkowanym formom trombofilii, którym, podobnie jak zespołowi antyfosfolipidowemu, towarzyszą powikłania zakrzepowo-zatorowe w czasie ciąży i prowadzą do utraty ciąży na każdym etapie. Głównymi przyczynami dziedzicznej trombofilii są: niedobór antytrombiny, białka C i S, kofaktora heparyny H, niedobór czynnika XII, dys- i hipoplazminogenemia, dysfibrynogenemia, niedobór tkankowego aktywatora plazminogenu, mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia krwi V.

Oprócz tych zaburzeń, w ostatnich latach hiperhomocysteinemię sklasyfikowano jako dziedziczną chorobę trombofilową - stan, w którym z powodu dziedzicznej wady enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej istnieje ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej i tętniczej, a w związku z tym utraty ciąży z możliwym wczesnym rozwojem rzucawki. Należy zauważyć, że jedna z najnowszych publikacji odnotowała, że hiperhomocysteinemię wykryto u 11% populacji europejskiej. W przeciwieństwie do innych dziedzicznych wad hemostazy, patologia ta charakteryzuje się wczesnymi stratami ciąży już w pierwszym trymestrze. W hiperhomocysteinemii kwas foliowy jest bardzo skuteczną profilaktyką zakrzepicy.

Gdy u kobiet w ciąży zostanie zidentyfikowana trombofilia dziedziczna, konieczna jest bardzo dokładna ocena historii rodzinnej. Jeśli w młodym wieku u bliskich krewnych występowały powikłania zakrzepowo-zatorowe, w czasie ciąży, podczas stosowania terapii hormonalnej, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych, konieczne jest zbadanie pod kątem dziedzicznych defektów hemostazy, które niosą ze sobą niezwykle wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Antytrombina inaktywuje trombinę, czynniki IXa, Xa, XIa i XPa. Niedobór alfa1-antytrombiny jest wysoce trombogenny i odpowiada za 50% przypadków zakrzepicy w czasie ciąży. Ze względu na heterogeniczność zaburzeń częstość występowania tej wady waha się od 1:600 do 1:5000.

Białko C dezaktywuje czynniki Va i VIIIa. Białko S działa jako kofaktor białka C, wzmacniając jego działanie. Niedobór białek C i S występuje z częstością 1:500. Białko C w czasie ciąży pozostaje praktycznie niezmienione, białko S zmniejsza się w drugiej połowie ciąży i wraca do normy wkrótce po porodzie. Dlatego też, jeśli białko S zostanie oznaczone w czasie ciąży, mogą zostać uzyskane fałszywie dodatnie wyniki.

W ostatnich latach pojawiło się wiele publikacji na temat trombofilii spowodowanej mutacją genu czynnika V, tzw. mutacją Leiden. W wyniku tej mutacji białko C nie wpływa na czynnik V, co prowadzi do trombofilii. Patologię tę stwierdza się u 9% populacji europejskiej. Mutację tę należy potwierdzić badaniem DNA na czynnik V Leiden. Częstotliwość występowania mutacji Leiden jest bardzo zróżnicowana. Tak więc, według szwedzkich badaczy, częstość występowania tej wady hemostazy wśród kobiet w ciąży z zakrzepicą wynosiła od 46 do 60%, podczas gdy w Anglii - tylko 14%, a w Szkocji - 8%.