Wpływ leków na płód

Problem oceny możliwego negatywnego wpływu leków na płód jest jednym z najtrudniejszych przy rozwiązywaniu kwestii bezpiecznej farmakoterapii zarówno przed, jak i w trakcie ciąży. Według danych z literatury, obecnie od 10 do 18% urodzonych dzieci ma jakiś rodzaj nieprawidłowości rozwojowych. W 2/3 przypadków wad wrodzonych czynnika etiologicznego, który je spowodował, z reguły nie można ustalić. Uważa się, że są to łączone (w tym lecznicze) skutki, a zwłaszcza zaburzenia genetyczne i inne defekty aparatu dziedzicznego. Jednak w przypadku co najmniej 5% wad ustala się ich bezpośredni związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leków w czasie ciąży.

[ 1 ]

Historia badań nad wpływem leków na płód

Na początku lat 60., kiedy w Europie urodziło się prawie 10 000 dzieci z fokomelią, udowodniono związek tej deformacji rozwojowej ze stosowaniem środka uspokajającego talidomidu w czasie ciąży, czyli ustalono fakt teratogenności leku. Charakterystyczne jest, że badania przedkliniczne tego leku, przeprowadzone na kilku rodzajach gryzoni, nie wykazały żadnego działania teratogennego. W związku z tym obecnie większość twórców nowych leków, przy braku embriotoksycznych, embrionalnych i teratogennych skutków substancji w eksperymencie, nadal woli nie zalecać jej stosowania w czasie ciąży, dopóki całkowite bezpieczeństwo takiego leku nie zostanie potwierdzone po przeprowadzeniu analizy statystycznej jego stosowania przez kobiety w ciąży,

Pod koniec lat 60. ustalono fakt teratogenezy polekowej, która miała inny charakter. Stwierdzono, że wiele przypadków płaskonabłonkowego raka pochwy w okresie dojrzewania i dojrzewania odnotowano u dziewcząt, których matki przyjmowały w czasie ciąży dietylostilbestrol - syntetyczny lek o strukturze niesteroidowej o wyraźnym działaniu estrogenopodobnym. Później stwierdzono, że oprócz guzów u takich dziewcząt częściej występowały różne anomalie w rozwoju narządów płciowych (macica siodłowata lub w kształcie litery T, niedorozwój macicy, zwężenie szyjki macicy), a u płodów męskich lek powodował rozwój torbieli najądrza, ich niedorozwój i wnętrostwo w okresie postnatalnym. Innymi słowy, udowodniono, że skutki uboczne stosowania leków w czasie ciąży mogą być rejestrowane nie tylko u płodu i noworodka, ale także rozwijać się po dość długim okresie czasu.

Pod koniec lat 80. - na początku lat 90., w trakcie badań eksperymentalnych nad wpływem szeregu leków hormonalnych (początkowo syntetycznych progestagenów, a następnie niektórych glikokortykosteroidów) przepisywanych kobietom w ciąży na płód, ustalono fakt tzw. teratogenezy behawioralnej. Jej istota polega na tym, że do 13-14 tygodnia ciąży nie występują różnice płciowe w budowie, wskaźnikach metabolicznych i fizjologicznych mózgu płodu. Dopiero po tym okresie zaczynają pojawiać się cechy charakterystyczne dla samców i samic, które następnie determinują różnice między nimi w zachowaniu, agresywności, cykliczności (u kobiet) lub acykliczności (u mężczyzn) produkcji hormonów płciowych, co jest oczywiście związane z sekwencyjnym włączaniem dziedzicznie uwarunkowanych mechanizmów, które determinują różnicowanie płciowe, w tym psychologiczne, kolejno kształtującego się organizmu męskiego lub żeńskiego.

Tak więc, jeśli początkowo teratogenezę polekową rozumiano dosłownie (teratos – dziwactwo, genesis – rozwój) i wiązano ze zdolnością leków stosowanych w czasie ciąży do wywoływania poważnych anomalii anatomicznych i rozwojowych, to w ostatnich latach, wraz z nagromadzeniem materiału faktograficznego, znaczenie tego terminu uległo znacznemu rozszerzeniu i obecnie teratogenami są substancje, których stosowanie przed lub w czasie ciąży powoduje rozwój zaburzeń strukturalnych, dysfunkcji metabolicznych lub fizjologicznych, zmiany reakcji psychologicznych lub behawioralnych u noworodka w momencie porodu lub w okresie postnatalnym.

W niektórych przypadkach teratogeneza może być spowodowana mutacjami w komórkach rozrodczych rodziców. Innymi słowy, działanie teratogenne w tym przypadku jest pośrednie (poprzez mutacje) i opóźnione (wpływ na organizm rodziców występuje na długo przed ciążą). W takich przypadkach zapłodnione jajo może być wadliwe, co automatycznie prowadzi albo do niemożności jego zapłodnienia, albo do jego nieprawidłowego rozwoju po zapłodnieniu, co z kolei może zakończyć się albo samoistnym zakończeniem rozwoju zarodka, albo powstaniem pewnych anomalii u płodu. Przykładem jest stosowanie metotreksatu u kobiet w celu zachowawczego leczenia ciąży pozamacicznej. Podobnie jak inne cytostatyki, lek ten hamuje mitozę i hamuje wzrost aktywnie proliferujących komórek, w tym komórek rozrodczych. Ciąża u takich kobiet przebiega z dużym ryzykiem anomalii rozwojowych płodu. Ze względu na farmakodynamikę leków przeciwnowotworowych, po ich zastosowaniu u kobiet w wieku rozrodczym istnieje ryzyko urodzenia dziecka z anomaliami rozwojowymi, co należy wziąć pod uwagę planując ciążę u takich pacjentów. Po leczeniu przeciwnowotworowym kobiety w wieku rozrodczym należy zakwalifikować do grupy ryzyka rozwoju anomalii rozwojowych płodu, co następnie wymaga diagnostyki prenatalnej, począwszy od wczesnych etapów ciąży.

Pewne niebezpieczeństwo stwarzają również leki o przedłużonym działaniu, które podane kobiecie niebędącej w ciąży utrzymują się we krwi przez długi czas i mogą mieć negatywny wpływ na płód, jeśli w tym okresie zajdzie w ciążę. Na przykład etretynat - jeden z metabolitów acytretyny, syntetycznego analogu kwasu retinowego, szeroko stosowanego w ostatnich latach w leczeniu łuszczycy i wrodzonej rybiej łuski - ma okres półtrwania wynoszący 120 dni i wykazuje doświadczalne działanie teratogenne. Podobnie jak inne syntetyczne retinoidy, należy do klasy substancji, których stosowanie w czasie ciąży jest absolutnie przeciwwskazane, ponieważ powoduje nieprawidłowości rozwojowe kończyn, kości twarzy i czaszki, serca, ośrodkowego układu nerwowego, układu moczowego i rozrodczego oraz niedorozwój małżowin usznych.

Syntetyczny progesteron medroksyprogesteron w formie depot jest stosowany w antykoncepcji. Pojedynczy zastrzyk zapewnia działanie antykoncepcyjne przez 3 miesiące, ale później, gdy lek nie ma już takiego działania, jego ślady znajdują się we krwi przez 9-12 miesięcy. Syntetyczne progestyny również należą do grupy leków, które są bezwzględnie przeciwwskazane w czasie ciąży. W przypadku odmowy stosowania leku przed rozpoczęciem bezpiecznej ciąży pacjentki muszą stosować inne metody antykoncepcji przez 2 lata.

Jak leki wpływają na płód?

Najczęściej anomalie rozwojowe płodu są wynikiem nieprawidłowego rozwoju zapłodnionego jaja na skutek działania niekorzystnych czynników, w szczególności leków. Okres oddziaływania tego czynnika ma duże znaczenie. W odniesieniu do człowieka wyróżnia się trzy takie okresy:

1. do 3 tygodnia ciąży (okres blastogenezy). Charakteryzuje się szybką segmentacją zygoty, powstawaniem blastomerów i blastocysty. Ze względu na to, że w tym okresie nie dochodzi do różnicowania poszczególnych narządów i układów zarodka, przez długi czas uważano, że zarodek na tym etapie jest niewrażliwy na leki. Później udowodniono, że działanie leków we wczesnych stadiach ciąży, chociaż nie towarzyszy rozwojowi poważnych anomalii w rozwoju zarodka, ale z reguły prowadzi do jego śmierci (efekt embrioletarny) i samoistnego poronienia. Ponieważ działanie leków w takich przypadkach występuje jeszcze przed ustaleniem faktu ciąży, fakt przerwania ciąży często pozostaje niezauważony przez kobietę lub jest uważany za opóźnienie wystąpienia następnej miesiączki. Szczegółowa analiza histologiczna i embriologiczna materiału poronnego wykazała, że działanie leków w tym okresie charakteryzuje się głównie ogólnym działaniem toksycznym. Udowodniono również, że szereg substancji w tym okresie wykazuje działanie teratogenne (cyklofosfamid, estrogeny);
2. Okres 4-9 ciąży (okres organogenezy) jest uważany za najbardziej krytyczny okres dla indukcji wad wrodzonych u ludzi. W tym okresie następuje intensywny podział komórek rozrodczych, ich migracja i różnicowanie w różne narządy. Do 56 dnia (10 tygodnia) ciąży formują się główne narządy i układy, z wyjątkiem narządów nerwowych, płciowych i czuciowych, których histogeneza trwa do 150 dni. W tym okresie prawie wszystkie leki są przenoszone z krwi matki do zarodka, a ich stężenie we krwi matki i płodu jest prawie takie samo. Jednocześnie struktury komórkowe płodu są bardziej wrażliwe na działanie leków niż komórki ciała matki, w wyniku czego może zostać zaburzona normalna morfogeneza i mogą powstać wrodzone wady rozwojowe;
3. okres płodowy, na początku którego nastąpiło już różnicowanie głównych narządów, charakteryzuje się histogenezą i wzrostem płodu. W tym okresie zachodzi już biotransformacja leków w układzie matka-łożysko-płód. Utworzone łożysko zaczyna pełnić funkcję barierową, dzięki czemu stężenie leku u płodu jest zwykle niższe niż w organizmie matki. Negatywne działanie leków w tym okresie zwykle nie powoduje poważnych strukturalnych ani specyficznych nieprawidłowości rozwojowych i charakteryzuje się spowolnieniem wzrostu płodu. Jednocześnie pozostaje ich możliwy wpływ na rozwój układu nerwowego, narządów słuchu, wzroku, układu rozrodczego, zwłaszcza żeńskiego, a także układów metabolicznych i funkcjonalnych kształtujących się u płodu. Tak więc u noworodków, których matki stosowały pochodną kumaryny warfarynę w drugim, a nawet trzecim trymestrze ciąży, obserwuje się zanik nerwów wzrokowych, głuchotę, wodogłowie i upośledzenie umysłowe. W tym samym okresie kształtuje się opisane powyżej zjawisko „behawioralnej” teratogenezy, które jest oczywiście związane z zaburzeniem procesów dokładnego różnicowania procesów metabolicznych w tkankach mózgu i połączeń funkcjonalnych neuronów pod wpływem hormonów płciowych steroidowych.

Oprócz czasu działania, dawka leku, specyficzna dla gatunku wrażliwość organizmu na działanie leku oraz dziedziczna wrażliwość osobnika na działanie konkretnego leku mają ogromne znaczenie dla teratogenezy leków. Tak więc tragedia talidomidu w dużej mierze wydarzyła się dlatego, że działanie tego leku badano eksperymentalnie na szczurach, chomikach i psach, które, jak się później okazało, w przeciwieństwie do ludzi, nie są wrażliwe na działanie talidomidu. Jednocześnie płody myszy okazały się wrażliwe na działanie kwasu acetylosalicylowego i wysoce wrażliwe na glikokortykosteroidy. Te ostatnie, stosowane we wczesnej ciąży u ludzi, prowadzą do rozszczepu podniebienia w nie więcej niż 1% przypadków. Ważne jest, aby ocenić stopień ryzyka stosowania niektórych klas leków w czasie ciąży. Zgodnie z zaleceniami amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) wszystkie leki dzielą się na pięć grup w zależności od stopnia ryzyka i poziomu niekorzystnych, głównie teratogennych, skutków dla płodu.

1. Kategoria X - leki, których działanie teratogenne zostało udowodnione eksperymentalnie i klinicznie. Ryzyko ich stosowania w czasie ciąży przewyższa potencjalne korzyści, dlatego są one bezwzględnie przeciwwskazane dla kobiet w ciąży.
2. Kategoria D – leki, których działanie teratogenne lub inne działania niepożądane na płód zostały udowodnione. Ich stosowanie w czasie ciąży wiąże się z ryzykiem, ale jest ono niższe od oczekiwanych korzyści.
3. Kategoria C – leki, których działanie teratogenne lub embriotoksyczne zostało udowodnione eksperymentalnie, ale nie przeprowadzono badań klinicznych. Korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko.
4. Kategoria B – leki, których działania teratogennego nie wykryto w badaniach eksperymentalnych, ani których działania embriotoksycznego nie wykryto u dzieci, których matki stosowały ten lek.
5. Kategoria A: Badania kliniczne eksperymentalne i kontrolowane nie wykazały żadnego negatywnego wpływu leku na płód.

Leki bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży (kategoria X)

Leki	Konsekwencje dla płodu
Aminopteryna	Wiele anomalii, zahamowanie wzrostu poporodowego, anomalie twarzy, śmierć płodu
Androgeny	Maskulinizacja płodu żeńskiego, skrócenie kończyn, anomalie tchawicy, przełyku, wady układu sercowo-naczyniowego
Dietylostilbestrol	Gruczolakorak pochwy, patologia szyjki macicy, patologia prącia i jąder
Streptomycyna	Głuchota
Dieulfiram	Poronienia samoistne, rozszczepy kończyn, stopa końsko-szpotawa
Ergotamina	Poronienia samoistne, objawy podrażnienia ośrodkowego układu nerwowego
Estrogeny	Wrodzone wady serca, feminizacja płodu męskiego, anomalie naczyniowe
Środki znieczulające wziewne	Poronienia samoistne, wady rozwojowe
Jodki, jod 131	Wole, niedoczynność tarczycy, kretynizm
Chinina	Opóźnienie umysłowe, ototoksyczność, jaskra wrodzona, nieprawidłowości układu moczowego i rozrodczego, śmierć płodu
Talidomid	Wady kończyn, nieprawidłowości serca, nerek i przewodu pokarmowego
Trimetadion	Charakterystyczna twarz (brwi w kształcie litery Y, kąciki ust, słabo rozwinięte i nisko osadzone uszy, rzadkie zęby, rozszczep podniebienia, nisko osadzone oczy), nieprawidłowości serca, przełyku, tchawicy, upośledzenie umysłowe
Retinoidy syntetyczne (izotretynoina, etretynat)	Anomalie kończyn, twarzowej części czaszki, wady serca, ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, głuchota), układu moczowego i rozrodczego, niedorozwój małżowin usznych. Opóźnienie umysłowe (>50%)
Raloksifen	Zaburzenia rozwoju układu rozrodczego
Progestageny (19-norsteroidy)	Maskulinizacja płodu żeńskiego, powiększenie łechtaczki, zespolenie lędźwiowo-krzyżowe

Leki związane z wysokim ryzykiem w czasie ciąży (kategoria B)

Leki	Konsekwencje dla płodu i noworodka
Antybiotyki Tetracykliny (doksycyklina, demeklopiklin, minocyklina) Aminoglikozydy (amikacyna, kanamycyna, neomycyna, netilmycyna, tobramycyna) Fluorochinolony Chloramfenikol (chloramfenikol)	Bezpieczne w ciągu pierwszych 18 tygodni ciąży. W późniejszych stadiach powodują przebarwienia zębów (brązowe zabarwienie), hipoplazję szkliwa zębów i zaburzenia wzrostu kości. Wrodzona głuchota, działanie nefrotoksyczne. Wpływa na tkankę chrzęstną (chondrotoksyczność). Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i zespół Graya w okresie noworodkowym.
Nitrofuryntoina	Hemoliza, zażółcenie zębów, hiperbilirubinemia w okresie noworodkowym
Środki przeciwwirusowe Ganciclovir Rybawiryna Zalcitabina	W eksperymentach ma działanie teratogenne i embriotoksyczne. Ma działanie teratogenne i/lub embrioletalne u prawie wszystkich gatunków zwierząt. Działanie teratogenne zostało opisane u dwóch gatunków zwierząt.
Środki przeciwgrzybicze Gryzeofulwina Flukonazol	Artropatie Pojedyncza dawka 150 mg nie ma negatywnego wpływu na przebieg ciąży. Regularne przyjmowanie 400-800 mg/dobę powoduje wady wewnątrzmaciczne
Leki przeciwpasożytnicze Albendazol	W doświadczeniach na niektórych gatunkach zwierząt stwierdzono działanie teratogenne.
Leki przeciwdepresyjne Węglan litu Trójpierścieniowe inhibitory MAO	Wrodzone wady serca (1:150), zwłaszcza anomalia Ebsteina, arytmie serca, wole, depresja ośrodkowego układu nerwowego, niedociśnienie tętnicze, sinica noworodkowa Zaburzenia układu oddechowego, tachykardia, zatrzymanie moczu, zespół zaburzeń noworodkowych Opóźniony rozwój płodu i noworodka, zaburzenia zachowania
Pochodne kumaryny	Embriopatia warfaryny (kumaryny) w postaci hipoplazji nosa, atrezji nozdrzy tylnych, chondrodysplazji, ślepoty, głuchoty, wodogłowia, makrocefalii, upośledzenia umysłowego
Indometacyna	Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego, nadciśnienie płucne, przy długotrwałym stosowaniu - zahamowanie wzrostu, upośledzenie adaptacji krążeniowo-oddechowej (bardziej niebezpieczne w III trymestrze ciąży)
Leki przeciwdrgawkowe Fenytoina (difenina) Kwas walproinowy Fenobarbital	Zespół płodu hydantoinowego (poszerzony płaski i nisko położony grzbiet nosa, krótki nos, opadanie powiek, hiperteloryzm, hipoplazja szczęki, duże usta, wystające wargi, rozszczep górnej wargi itp.) Rozszczep kręgosłupa, podniebienie, często dodatkowe drobne anomalie - naczyniaki, przepuklina pachwinowa, rozbieżność mięśni prostych brzucha, teleangiektazje, hiperteloryzm, deformacja małżowin usznych, opóźniony rozwój. Depresja ośrodkowego układu nerwowego, utrata słuchu, anemia, drżenie, zespół odstawienia, nadciśnienie tętnicze
Inhibitory ACE	Małowodzie, hipotrofia, przykurcze kończyn, deformacja twarzowej części czaszki, hipoplazja płuc, czasami śmierć okołoporodowa (bardziej niebezpieczna w drugiej połowie ciąży)
Rezerpina	Przekrwienie błony śluzowej nosa, hipotermia, bradykardia, depresja ośrodkowego układu nerwowego, letarg
Chlorochina	Zaburzenia nerwowe, słuchu, równowagi, wzroku
Środki przeciwnowotworowe	Wielorakie deformacje, ciąża zamrożona, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu
Leki przeciwtarczycowe (tiamazol)	Wole, owrzodzenie środkowej części skóry głowy
Inhibitory hormonu przysadki Danazol Gesterinon	Przyjmowany po 8 tygodniach, od momentu poczęcia, może powodować wirylizację płodu żeńskiego. Może powodować maskulinizację płodu żeńskiego.
Pochodne benzodiazepiny (diazepam, klozepid)	Depresja, senność w okresie noworodkowym (spowodowana bardzo powolną eliminacją), Rzadko - wady rozwojowe przypominające zespół płodowego alkoholu, wrodzone wady serca i naczyń (nieudowodnione)
Witamina D w dużych dawkach	Wapnienie narządów
Penicylamina	Możliwe są wady rozwojowe tkanki łącznej - opóźnienie rozwoju, patologie skóry, żylaki, kruchość żył, przepukliny

Podsumowując, należy zauważyć, że pomimo upływu 40 lat od pierwszego opisu przypadków teratogenezy wywołanej lekami, badanie tego problemu nadal znajduje się w dużej mierze na etapie gromadzenia i pierwotnego zrozumienia materiału, co wynika z wielu przyczyn. Systematycznie stosuje się tylko stosunkowo niewielką listę leków, których nie zawsze można odstawić u pacjentki z powodu ciąży (leki przeciwpadaczkowe, przeciwgruźlicze, uspokajające na choroby psychiczne, doustne leki hipoglikemizujące na cukrzycę, leki przeciwzakrzepowe po wymianie zastawki serca itp.). Najdokładniej zbadano skutki uboczne takich leków na płód. Co roku do praktyki medycznej wprowadza się szereg nowych leków, często o zasadniczo nowej strukturze chemicznej, i chociaż ich możliwe działanie teratogenne jest badane zgodnie z międzynarodowymi zasadami, istnieją różnice gatunkowe, które nie pozwalają na pełną ocenę bezpieczeństwa leku pod kątem jego działania teratogennego na etapie badań przedklinicznych lub badań klinicznych. Dane te można uzyskać jedynie poprzez przeprowadzenie kosztownych wieloośrodkowych badań farmakoepidemiologicznych z analizą stosowania konkretnego leku przez dużą liczbę pacjentów. Znaczne trudności wiążą się z oceną odległych skutków stosowania leków w czasie ciąży, zwłaszcza jeśli chodzi o ich możliwy wpływ na stan psychiczny lub reakcje behawioralne osoby, ponieważ ich cechy mogą być nie tylko konsekwencją stosowania leków, ale także być uwarunkowane czynnikami dziedzicznymi, społecznymi warunkami życia i wychowania osoby, a także wpływem innych niekorzystnych czynników (w tym chemicznych). Rejestrując pewne odchylenia w rozwoju płodu lub dziecka po zastosowaniu leku przez kobietę w ciąży, trudno jest rozróżnić, czy jest to wynik leku, czy też konsekwencją działania na płód czynnika chorobotwórczego, który spowodował konieczność stosowania tego leku.

Uwzględnienie w swojej codziennej pracy wiedzy zgromadzonej do tej pory przez lekarzy różnych specjalności pozwoli na optymalizację farmakoterapii chorób zarówno przed, jak i w trakcie ciąży oraz uniknięcie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych leków na płód.