Wpływ leków na płód

Problem oceny możliwych negatywnych skutków narkotyków na płód jest jednym z najtrudniejszych w przypadku bezpiecznej farmakoterapii, zarówno przed jak i podczas ciąży. Zgodnie z literaturą, obecnie 10 do 18% dzieci urodzonych ma pewne odchylenia w rozwoju. W 2/3 przypadków wrodzonych anomalii nie można ustalić podstawowego czynnika etiologicznego. Uważa się, że są to efekty połączone (w tym lecznicze), a zwłaszcza zaburzenia genetyczne i inne wady aparatu dziedzicznego. Jednak nie mniej niż 5% anomalii jest ustalonych przez ich bezpośredni związek przyczynowy z użyciem leków podczas ciąży.

[1]

Historia badania wpływu leków na płód

We wczesnych latach 60-tych XX wieku, kiedy Europa urodziła się prawie 10 000 dzieci z fokomelia zostało udowodnione, że deformacje relacji recepcji podczas ciąży usypiającym talidomidu, tj ustalono, że lek teratogenesis. Charakterystyczne jest to, że przedkliniczne badania tego leku, przeprowadzone na kilku gatunkach gryzoni, nie wykazały działania teratogennego. Dlatego w chwili obecnej, większość deweloperów nowych leków w przypadku braku embriotoksycznego, teratogennego i materiału zarodkowego w eksperymencie wciąż wolą nie zaleca stosowania w czasie ciąży, aby potwierdzić pełne bezpieczeństwo leku po analizie statystycznej jego wykorzystania przez ciążę

Pod koniec lat 60-tych ustalono teratogenezę narkotykową, która miała inny charakter. Stwierdzono, że wiele przypadków płaskonabłonkowego raka pochwy w okresie dojrzewania i młodości są zarejestrowane u dziewcząt, których matki w czasie ciąży wziął dietylostilbestrol - syntetyczny lek niesteroidowy strukturę z wyraźnym wpływem estrogenów. W następnym wykazały, że oprócz nowotworów takie dziewczęta często wykrywania różnych nieprawidłowości w narządach płciowych (z oprawy w kształcie litery T lub macicy, macicy, szyjki macicy, zwężenie niedorozwój), natomiast wpustowy płód lek spowodował rozwój torbieli najądrza, ich niedorozwój i wnętrostwo w okres po urodzeniu. Innymi słowy, udowodniono, że skutki uboczne stosowania leku podczas ciąży mogą być rejestrowane nie tylko u płodu i noworodka, ale również rozwijać po wystarczająco długim okresie czasu.

Pod koniec lat 80-tych - początku lat 90-tych w badaniach eksperymentalnych charakterystyk wpływu na płód szeregu hormonów (pierwsze - syntetyczne progestageny, a następnie kilka glikokortykoidy), powoływanych przez kobiety w ciąży, zostało ustalone, że tzw teratogenesis behawioralnej. Istotą tego jest, że przed 13-14 tygodniem ciąży nie ma różnic płciowych w strukturze, parametrach metabolicznych i fizjologicznych mózgu płodu. Dopiero po etoyu życiu zaczynają pojawiać się charakterystyczne dla osób, męskiej lub żeńskiej cech, które określają dalsze różnice między zachowaniem, agresywność, rowerowej (dla kobiet) lub acyclicity (dla mężczyzn), produkcji hormonów płciowych, co jest oczywiście związane z połączenia szeregowego dziedzicznej deterministyczne mechanizmy determinujące seksualne, w tym psychologiczne, zróżnicowanie męskiego lub żeńskiego organizmu, który tworzy się w przyszłości.

Tak więc, jeśli na pierwszy lek teratogenesis rozumieć dosłownie (teratos - freak, geneza - rozwój) i związane ze zdolnością do leków stosowanych w ciąży, powoduje anatomiczne nieprawidłowości brutto rozwoju w ostatnich latach, wraz z gromadzeniem materiału faktycznego, słowa znaczeniu znacznie rozszerzony i obecnie nazywa się substancje teratogenne których stosowanie przed lub w czasie ciąży, powoduje powstawanie wad strukturalnych, metaboliczne lub zaburzenia fizjologiczne, zmiana psi reakcje psychiczne lub behawioralne u noworodka w chwili jego urodzenia lub w okresie poporodowym.

Przyczyną teratogenezy w niektórych przypadkach mogą być mutacje w komórkach płciowych rodziców. Innymi słowy, teratogenne działanie w tym przypadku pośrednio (poprzez mutacji) i opóźnione (efekty na rodziców przeprowadza się na długo przed wystąpieniem ciąży). W takich przypadkach zapłodnienia może być niewystarczający, co prowadzi automatycznie albo w niemożności jego koncepcji lub jej nieprawidłowego rozwoju po zapłodnieniu, co z kolei może prowadzić do samoczynnego rozwiązania lub rozwoju zarodka lub powstawaniu pewnych nieprawidłowości płodu. Przykładem jest zastosowanie metotreksatu u kobiet z myślą o zachowawczym leczeniu ciąży pozamacicznej. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, lek hamuje mitozę i hamuje wzrost komórek aktywnie dzielących się, w tym płeć. Ciąża u takich kobiet występuje z wysokim ryzykiem zaburzeń rozwoju płodu. Ze względu na właściwości farmakodynamicznych leków przeciwnowotworowych po ich stosowania u kobiet w wieku rozrodczym pozostanie ryzyko urodzenia dziecka z wadami, które powinny być brane pod uwagę przy planowaniu ciąży u tych pacjentów. Po terapii przeciwnowotworowej, kobiety w wieku rozrodczym powinny być kierowane do grupy ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu, która wymaga dalszej diagnostyki prenatalnej, począwszy od wczesnej ciąży.

Stanowią one pewną niebezpieczeństwo i preparaty o przedłużonym działaniu, która po wprowadzeniu do non-kobiety w ciąży, przez długi czas we krwi i może mieć negatywny wpływ na płód w przypadku ciąży w tym okresie. Na przykład, etretynat - jedna acitretyną metabolit, syntetyczny analog kwasu retinowego, powszechnie stosowanego w ostatnich latach, do leczenia łuszczycy i wrodzonej rybiej łuski, - ma okres półtrwania 120 dni eksperymentu ma działanie teratogenne. Podobnie jak inne retinoidy syntetycznych, on należy do grupy substancji, to jest absolutnie przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży, ponieważ powoduje anomalie kończyn, kości twarzy i czaszki, serca, ośrodkowego układu nerwowego, układu moczowego i rozrodczego systemów, niedorozwój uszu.

Syntetyczny progestinowy medroksyprogesteron w postaci depotu jest stosowany do antykoncepcji. Pojedyncze wstrzyknięcie zapewnia działanie antykoncepcyjne przez 3 miesiące, ale później, gdy lek nie ma już tego efektu, jego ślady znajdują się we krwi przez 9-12 miesięcy. Syntetyczne progestyny należą również do grupy leków, które są absolutnie przeciwwskazane w czasie ciąży. W przypadku odmowy użycia leku przed czasem bezpiecznej ciąży, pacjenci przez 2 lata powinni stosować inne metody antykoncepcji.

Jak narkotyki wpływają na płód?

Najczęściej nieprawidłowości rozwojowe płodu są wynikiem nieprawidłowego rozwoju zapłodnionego jaja z powodu niekorzystnych czynników, w szczególności leków. W tym przypadku istotny jest okres wpływu tego czynnika. Zastosowanie do osoby rozróżnia trzy takie okresy:

1. do 3 tygodni. Ciąża (okres blastogenezy). Charakteryzuje się szybką segmentacją zygoty, tworzeniem blastomerów i blastocyst. Ze względu na to, że w tym okresie nie ma zróżnicowania poszczególnych narządów i układów zarodka, przez długi czas sądzono, że w tym czasie zarodek jest niewrażliwy na leki. Później okazało się, że działanie leków w najwcześniejszych stadiach ciąży, choć nie towarzyszy rozwój anomalii brutto w rozwoju zarodka, ale z reguły prowadzi do śmierci (efekt embrioletalny) i samoistnego poronienia. Ponieważ ekspozycja leku w takich przypadkach przeprowadza się przed ustanowieniem faktu ciąży, często fakt przerywania ciąży kobieta przechodzi niezauważona lub jest uważany za opóźnienia wystąpienia kolejnej miesiączki. Szczegółowa histologiczna i embriologiczna analiza aborcji wykazała, że działanie leków w tym okresie charakteryzuje się głównie toksycznością ogólną. Udowodniono również, że wiele substancji w tym okresie zawiera aktywne teratogeny (cyklofosfamid, estrogeny);
2. 4-9 tygodnia ciąży (okres organogenezy) uważa się za najbardziej krytyczny czas do wywołania wad wrodzonych u ludzi. W tym okresie dochodzi do intensywnego kruszenia komórek płciowych, ich migracji i różnicowania do różnych narządów. Przez 56 dni (10 tygodni) ciąży powstają główne narządy i układy, z wyjątkiem nerwowych, narządów płciowych i narządów zmysłów, których histogeneza trwa do 150 dni. W tym okresie prawie wszystkie leki są przenoszone z krwi matki do zarodka, a ich stężenie we krwi matki i płodu jest prawie takie samo. Jednocześnie płodowe struktury komórkowe są bardziej wrażliwe na działanie leków niż komórki organizmu matki, w wyniku czego może dojść do zaburzenia prawidłowej morfogenezy i powstania wrodzonych wad rozwojowych;
3. Okres płodowy, do którego już nastąpiło zróżnicowanie podstawowych narządów, charakteryzuje się histogenezą i wzrostem płodu. W tym okresie trwa już biotransformacja preparatów medycznych w układzie matka-łożysko-płód. Uformowane łożysko zaczyna spełniać funkcję bariery, a zatem stężenie leku u płodu jest zwykle niższe niż w ciele matki. Negatywne działanie leków w tym okresie zwykle nie powoduje istotnych strukturalnych lub specyficznych anomalii rozwojowych i charakteryzuje się spowolnieniem wzrostu płodu. Jednocześnie zachowany jest ich możliwy wpływ na rozwój układu nerwowego, słuchu, wzroku, układu płciowego, zwłaszcza samicy, a także na układy metaboliczne i funkcjonalne, które tworzą się u płodu. Tak, zanik nerwu wzrokowego, głuchota, wodogłowie i niedorozwój umysłowy opisywano u noworodków, których matki użył pochodną kumaryny warfarynę II, a nawet III trymestrze ciąży. W tym samym czasie, utworzony wyżej opisane zjawisko „behawioralnych” teratogenesis związane, oczywiście, jest to sprzeczne z procesów cienkiej różnicowania procesów metabolicznych w tkankach mózgu i funkcjonalnych połączeń neuronach pod wpływem steroidowych hormonów płciowych.

Ponadto narażenie zasadnicze znaczenie ma teratogenesis dawkę lekarstwa, wrażliwość gatunku na działanie leków i wrażliwość genetycznie deterministycznych jednostki do działania konkretnego leku. Więc talidomidovaya tragedii doszło w dużej mierze dlatego, że działanie leku badano w doświadczeniu na szczurach, psach i chomikach, które zostały uznane w przyszłości, w przeciwieństwie do człowieka nie jest wrażliwy na działanie talidomidu. W tym samym czasie owoc myszy okazał się wrażliwy na działanie kwasu acetylosalicylowego i był bardzo wrażliwy na glukokortykosteroidy. Ten ostatni zastosowany we wczesnych stadiach ciąży u ludzi prowadzi do rozszczepienia podniebienia w nie więcej niż 1% przypadków. Ważne jest, aby ocenić stopień ryzyka stosowania w czasie ciąży niektórych klas leków. Zgodnie z zaleceniem Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA), wszystkie leki, w zależności od stopnia ryzyka i poziomu szkodliwych, zwłaszcza teratogennych skutków na płód, są podzielone na pięć grup.

1. Kategoria X - preparaty o działaniu teratogennym zostały udowodnione w eksperymencie i klinice. Ryzyko ich stosowania w czasie ciąży przewyższa możliwe korzyści, w związku z czym są kategorycznie przeciwwskazane dla kobiet w ciąży.
2. Kategoria D - preparaty, teratogenne lub inne szkodliwe działanie na płód. Ich stosowanie w czasie ciąży jest ryzykowne, ale jest niższe niż oczekiwane korzyści.
3. Kategoria C - preparaty, których działanie teratogenne lub embriotoksyczne zostało ustalone w eksperymencie, ale nie przeprowadzono badań klinicznych. Korzystanie z aplikacji przekracza ryzyko.
4. Kategoria B - preparaty, których działanie teratogenne nie zostało wykryte w eksperymencie, a działanie embriotoksyczne nie stwierdzono u dzieci, których matki stosowały ten lek.
5. Kategoria A: w eksperymencie i kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykryto niepożądanych skutków działania leku na płód.

Leki całkowicie przeciwwskazane w czasie ciąży (kategoria X)

Leki	Wpływ na płód
Aminoothulin	Wielokrotne anomalie, poporodowe opóźnienie rozwoju płodu, nieprawidłowości części twarzowej czaszki, śmierć płodu
Androgeny	Maskulinizacja płodu żeńskiego, skrócenie kończyn, anomalie tchawicy, przełyk, wady układu sercowo-naczyniowego
Diethylstilbestrol	Gruczolakorak pochwy, patologia szyjki macicy, patologia prącia i jąder
Streptomycyna	Głuchota
Diéulfiram	Spontaniczne poronienia, rozszczepienie kończyn, maczuga stóp
Ergotamina	Spontaniczne poronienia, objawy podrażnienia ośrodkowego układu nerwowego
Estrogeny	Wrodzone wady serca, feminizacja płodu męskiego, anomalie naczyniowe
Anestetyki wziewne	Spontaniczne poronienia, wady rozwojowe
Jodki, jod 131	Goiter, niedoczynność tarczycy, kretynizm
chininą	Upośledzenie umysłowe, ototoksyczność, jaskra wrodzona, nieprawidłowości w układzie moczowym i rozrodczym, śmierć płodu
Talidomid	Wady kończyn, anomalie serca, nerek i przewodu pokarmowego
Trimethadione	Charakterystyczna powierzchnia (w kształcie litery Y brwi epikant, niedorozwój i niskiego położenia uszu, rzadki zębów Rozszczep podniebienia niskiej zestaw oczu), zaburzenia anomalii, przełyku, tchawicy, opóźnienie umysłowe
Syntetyczne retinoidy (izotretinoina, etretinian)	Anomalie kończyn, twarzowa część czaszki, wady serca, centralny układ nerwowy (wodogłowie, głuchota), układ moczowy i układ rozrodczy, niedorozwój przedsionków. Upośledzenie umysłowe (> 50%)
Raloksyfen	Naruszenie rozwoju układu rozrodczego
Progestyny (19-norsteroidów)	Maskulinizacja płodu płci żeńskiej, wzrost łechtaczki, fuzja lędźwiowo-krzyżowa

Leki, których stosowanie w czasie ciąży wiąże się z wysokim ryzykiem (kategoria B)

Leki	Konsekwencje dla płodu noworodka
Antybiotyki Tetratsiklinы (doksycykliny, demeklopiklin, minocyklina) Aminoglikozidы (amikacyna, kanamycyna, neomycyna, netilmycyna, tobramycyna) Ftorhinolonы chloramfenikol (levomitsetin)	Bezpieczne przez pierwsze 18 tygodni ciąży. W późniejszym czasie przyczyną diskoloratsiyu zębów (kolor brązowy), niedorozwój szkliwa, dysplazji kości wrodzonej głuchoty nefrotoksyczne działanie Działając na chrząstce (hondrotoksichnost) agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, zespół szary noworodkowym
Nitrofurintoin	Hemoliza, żółty kolor zębów, hiperbilirubinemia w okresie noworodkowym
środki przeciwwirusowe, gancyklowir rybawiryna zalcytabina	W doświadczeniu ma działanie teratogenne i embriotoksyczne, ma działanie teratogenne i / lub zarodkowe u prawie wszystkich gatunków zwierząt Działanie teratogenne opisano u dwóch gatunków zwierząt
Środek przeciwgrzybiczy oznacza gryzeofulwinę flukonazol	Artropatia Pojedyncza dawka 150 mg nie ma negatywnego wpływu na przebieg ciąży. Regularne przyjmowanie 400-800 mg / dobę powoduje malformacje wewnątrzmaciczne
Leki przeciwpasożytnicze Albendazol	W eksperymencie dotyczącym niektórych gatunków zwierząt zarejestrowano działanie teratogenne
Leki przeciwdepresyjne Tricyclic MAO inhibitory węglanu litu	Wrodzone wady serca (1: 150), najczęściej anomalia Ebsteina, arytmia serca, wole, depresja OUN, niedociśnienie, noworodkowe sinica Zaburzenia układu oddechowego, tachykardia, zatrzymanie moczu, zespół niewydolności noworodka wolniejszy rozwój płodu i noworodka, zaburzenia behawioralne reakcje
Pochodne kumaryny	Warfaryna (kumarowego) embriopatię jak niedorozwój nosa, atrezja nozdrzy tylnych, chondrodysplasia, ślepota, głuchota, wodogłowie, niedorozwój umysłowy, macrocephaly
Indometacyna	Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego, nadciśnienie płucne, długotrwałe stosowanie - opóźnienie wzrostu, upośledzona adaptacja krążeniowo-oddechowa (bardziej niebezpieczne w III trymestrze ciąży)
Leki przeciwdrgawkowe Fenytoina (difenina) Kwas walproinowy Fenobarbital	Zespół hydantoiny płodowej (rozszerzony płaskie i niskiej się otwór, krótkie nosa, opadanie powiek, hiperteloryzm, niedorozwój szczęki duża ustach, wystające warg, rozszczep wargi itp.), rozszczep kręgosłupa, Rozszczep podniebienia, często niewielkie nieprawidłowości - naczyniak, przepuklina pachwinowa, rozbieżność RECTI, teleangiektazji, hiperteloryzm, deformacja uszach, powolny rozwój. Depresja OUN, utrata słuchu, niedokrwistość, drżenie, zespół odstawienia, nadciśnienie
Inhibitory ACE	Złośliwy, hipotroficzny, przykurcze kończyn, deformacja części twarzowej czaszki, niedorozwój płuc, czasami śmierć przedporodowa (bardziej niebezpieczne w drugiej połowie ciąży)
Wielokrotność	Hyperemia błony śluzowej nosa, hipotermia, bradykardia, depresja OUN, letarg
Chlororin	Zaburzenia układu nerwowego, słuch, równowaga, wzrok
Środki przeciwnowotworowe	Wielorakie deformacje, zamrożona ciąża, opóźnienie wzrostu płodu we krwi
Leki przeciwtarczowe (tiamazol)	Goiter, owrzodzenie środkowej części skóry głowy
Inhibitory hormonów przysadkowych Danazol Gesterinon	W recepcji po 8 dniach od momentu poczęcia może spowodować wirylizację płodu kobiety. Może powodować maskulinizację płodu żeńskiego
Pochodne benzodiazepiny (diazepam, hlozepid)	Depresja, senność w okresie noworodkowym (z powodu bardzo powolnego wydalania), Rzadko - rozwojowe wady przypominające alkoholowy zespół płodowy, wrodzone wady serca i naczyń (nie udowodniono)
Witamina D w dużej dawce	Zwapnienie narządów
Penicylamina	Możliwe wady w rozwoju tkanki łącznej - opóźnienie rozwoju, patologia skóry, żylaki, kruchość naczyń żylnych, przepuklina

Podsumowując, chciałbym zauważyć, że mimo 40 lat od pierwszego opisu przypadków narkotyków teratogenesis, badanie tego problemu jest wciąż w dużej mierze pozostaje na etapie pierwotnej akumulacji i zrozumienia materiału, który wynika z kilku powodów. Tylko stosunkowo niewielka lista leków są systematycznie wykorzystywane, a nie zawsze mogą być anulowane na pacjenta z powodu ciąży (protivoepileticheskie, TB, uspokajające dla chorób psychicznych, doustnych leków przeciwzakrzepowych w cukrzycy, po sztucznymi zastawkami serca, etc.). Jest to efekt uboczny na płód takich leków, który został najdokładniej zbadany. Rocznie w praktyce medycznej wprowadził szereg nowych leków, często z fundamentalnie nowej struktury chemicznej i choć zgodnie z przepisami międzynarodowymi zbadano ich ewentualne skutki teratogenne, istnieją różnice gatunkowe, które nie pozwalają na etapie badań przedklinicznych lub badań klinicznych, aby w pełni ocenić bezpieczeństwo stosowania leku w plan wywoływania efektu teratogennego. Dane te mogą zostać uzyskane tylko drogie, wieloośrodkowym farmakologicznej analizy badań epidemiologicznych, z zastosowaniem dużej gamy leków pacjentom. Znaczne trudności są reprezentowane oszacować skutki długoterminowe stosowanie leków w okresie ciąży, zwłaszcza jeśli chodzi o ich ewentualnego wpływu na stanu psychicznego lub reakcji behawioralnych danej osoby, ponieważ ich funkcje nie mogą być tylko następstwem używania narkotyków, ale również określone genetycznie uwarunkowanych czynników, warunków socjalnych i wykształcenie osoby, jak również inne działania niepożądane (w tym chemicznych) czynników, rejestracji pewne wady płodu Czy dziecko po zastosowaniu leku w ciąży, trudno jest odróżnić, czy jest to wynikiem leku lub w konsekwencji wpływ na płód patogenu, który spowodował konieczność leku.

Rozpatrywanie przez lekarzy różnych specjalności w ich codziennych czynnościach już zgromadzonych do chwili obecnej pozwoli na optymalizację farmakoterapii chorób zarówno przed ciążą, jak iw jej trakcie oraz uniknięcie ryzyka działań niepożądanych leków na płód.