Zespół antyfosfolipidowy i niepowodzenie ciąży

Zespół antyfosfolipidowy jest najczęstszą przyczyną powikłań trombofilowych i związanych z nimi nawykowych poronień. Istnieje rozróżnienie między pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym a wtórnym - w obecności choroby autoimmunologicznej (najczęściej jest to toczeń rumieniowaty układowy). Nie ma dużej różnicy we wszystkich parametrach między pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym a wtórnym, do wtórnego dodawane są tylko objawy choroby autoimmunologicznej. Istnieje również „katastroficzny zespół antyfosfolipidowy”.

Przyczyna zespołu antyfosfolipidowego pozostaje niejasna, ale uważa się, że infekcje wirusowe odgrywają rolę. Patogeneza zespołu antyfosfolipidowego jest związana z autoprzeciwciałami o heterogenicznej specyficzności skierowanymi przeciwko ujemnie naładowanym fosfolipidom lub białkom wiążącym fosfolipidy.

Na podstawie licznych badań grupa robocza złożona z ekspertów w tej dziedzinie przyjęła na ostatnim sympozjum, które odbyło się we wrześniu 2000 r. we Francji, następujące kryteria zespołu antyfosfolipidowego, aby umożliwić porównanie badań przeprowadzonych w różnych krajach.

Kryteria klasyfikacji i definicji AFS

Kryteria kliniczne

Zakrzepica naczyniowa - jeden lub więcej epizodów klinicznych tętniczych, żylnych w dowolnej tkance lub narządzie. Zakrzepicę należy potwierdzić badaniem Dopplera lub histologicznym, z wyjątkiem zakrzepicy małych żył powierzchniowych. W celu potwierdzenia histologicznego zakrzepicy nie powinny towarzyszyć procesy zapalne w ścianie naczyniowej.

W czasie ciąży:

• Jeden lub więcej niejasnych przypadków śmierci morfologicznie prawidłowego płodu w wieku powyżej 10 tygodni ciąży, przy prawidłowej morfologii ustalonej w badaniu ultrasonograficznym lub bezpośrednim badaniu płodu.
• Jeden lub więcej porodów przedwczesnych noworodków o prawidłowej budowie ciała przed 34. tygodniem ciąży z powodu stanu przedrzucawkowego lub rzucawki, bądź ciężkiej niewydolności łożyska.
• Trzy lub więcej niejasnych przyczyn poronień samoistnych przed 10. tygodniem ciąży u matki, po wykluczeniu anatomicznych, hormonalnych i genetycznych przyczyn zakończenia ciąży.

Kryteria laboratoryjne:

• Przeciwciała antykardiolipinowe izotypów IgG i/lub IgM we krwi, o średnim lub wysokim mianie, 2 lub więcej razy z rzędu, badane w odstępie 6 tygodni, przy użyciu standardowego testu immunoenzymatycznego na obecność przeciwciał antykardiolipinowych zależnych od beta2-glikoproteiny-1.
• Obecność antykoagulantu toczniowego w osoczu w dwóch lub więcej kolejnych oznaczeniach, wykonywanych w odstępie 6 tygodni, zgodnie z wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa ds. Zakrzepicy i Hemostazy, w następujący sposób:
  • Wydłużenie krzepnięcia zależnego od fosfolipidów w testach krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas krzepnięcia kozy, test z jadem węża, wydłużenie czasu protrombinowego, czas Textarynowy.
  • Brak możliwości skorygowania czasu krzepnięcia w badaniu przesiewowym po zmieszaniu z osoczem o prawidłowej, ubogopłytkowej zawartości płytek krwi.
  • Skrócenie lub korekta wydłużonego czasu krzepnięcia poprzez dodanie nadmiaru fosfolipidów do badania przesiewowego.
  • Wykluczenie innych koagulopatii, np. inhibitorów czynnika VIII, heparyny itp.

Z kryteriów laboratoryjnych wyklucza się następujące badania: niskie poziomy przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwciał antykardiolipinowych IgA, przeciwciał przeciwko beta2-glikoproteinie-1, przeciwciał przeciwko protrombinie, aneksynom lub obojętnym fosfolipidom, fałszywie dodatni wynik reakcji Wassermana.

Grupa robocza uważa, że te metody wymagają dalszych badań. Jeśli chodzi o przeciwciała przeciwko beta2-glikoproteinie-1, które według większości badaczy odgrywają kluczową rolę w rozwoju trombofilii, test ten wymaga wewnętrznej standaryzacji laboratoryjnej i udoskonalenia technicznego. Być może w przyszłości test ten stanie się głównym kryterium w diagnozie zespołu antyfosfolipidowego.

Obecnie pojawiły się badania nad rolą przeciwciał IgA i IgG przeciwko beta2-glikoproteinie-1 w rozwoju zespołu antyfosfolipidowego. W grupach kobiet z obrazem klinicznym zespołu antyfosfolipidowego przy braku przeciwciał kardiolipinowych i LA wykryto wysoki poziom tych przeciwciał.

Dane literaturowe wskazują, że częstość występowania zespołu antyfosfolipidowego u pacjentek z nawracającymi poronieniami wynosi 27–42%.

W naszym kraju nie badano częstości występowania tej choroby w populacji, ale w USA wynosi ona 5%.

Istnieją dwie klasy przeciwciał antyfosfolipidowych powstających pod wpływem bodźców endogennych:

1. Przeciwciała antyfosfolipidowe, które przedłużają reakcje krzepnięcia zależne od fosfolipidów in vitro, wpływając na zależne od Ca ²⁺ wiązanie protrombiny i czynników Xa, Va podczas tworzenia kompleksu protrombina-aktywator (protrombinaza) - antykoagulant tocznia (LA);
2. Przeciwciała antyfosfolipidowe oznaczane za pomocą testów immunologicznych opartych na kardiolipinie to przeciwciała antykardiolipinowe (ACA).

Autoprzeciwciała przeciwko fosfolipidom mogą powstawać pod wpływem bodźców egzogennych i endogennych. Bodźce egzogenne są związane głównie z antygenami zakaźnymi, prowadzą do powstawania przejściowych przeciwciał, które nie powodują zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Przykładem takich egzogennych przeciwciał antyfosfolipidowych są przeciwciała wykrywane w reakcji Wassermana.

Przeciwciała powstające pod wpływem bodźców endogennych są związane z zaburzeniem hemostazy śródbłonkowej. Te przeciwciała antyfosfolipidowe powodują zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, często związane z udarami, zawałami serca u młodych ludzi, innymi zakrzepicami i zatorami zakrzepowymi oraz rozwojem zespołu Snedona. Wyjaśnienie tego zjawiska uzyskano w ostatnich latach, kiedy ustalono, że do wiązania przeciwciał obecnych w surowicy pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, ale nie zakaźnymi, z kardiolipiną konieczna jest obecność składnika osocza (kofaktora), który zidentyfikowano jako beta-glikoproteinę-1 (beta1-GP-1). W bardziej szczegółowym badaniu tego zjawiska naukowcy wykazali, że przeciwciała przeciwko kardiolipinie wyizolowane z surowic pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi reagowały z kardiolipiną tylko w obecności uGP-1, podczas gdy wiązanie przeciwciał przeciwko kardiolipinie (AKA) syntetyzowanej u pacjentów z różnymi chorobami zakaźnymi (malaria, mononukleoza zakaźna, gruźlica, zapalenie wątroby typu A i kiła) nie wymagało kofaktora w układzie. Co więcej, dodatek beta2-GP-1 w niektórych przypadkach hamował interakcję surowic pacjentów z chorobami zakaźnymi z kardiolipiną. W analizie klinicznej uzyskanych wyników okazało się, że rozwój powikłań zakrzepowych był związany z syntezą zależnych od kofaktora przeciwciał przeciwko kardiolipinie. Jednak według innych danych, nawet u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym, pomimo obecności beta2-GP-1, zdolność przeciwciał przeciwko fosfolipidom (APA) do interakcji z kardiolipiną jest determinowana przez szereg innych czynników. Tak więc wiązanie przeciwciał antyfosfolipidowych o niskiej awidności do kardiolipiny zależy w większym stopniu od obecności kofaktora w układzie niż jest to wymagane w przypadku obecności przeciwciał o wysokiej awidności w surowicach pacjentów. Z kolei AE Gharavi (1992) podkreśla, że zależność od kofaktora jest charakterystyczna dla przeciwciał o wysokiej awidności. Wcześniej, badając surowice pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym, wykazano, że w ich surowicy krwi, oprócz przeciwciał antyfosfolipidowych, występuje duża liczba różnych białek wiążących fosfolipidy, które reagują z fosfolipidami anionowymi (apolipoproteiny, lipokortyny, łożyskowe białko przeciwzakrzepowe, inhibitory krzepnięcia, białko C-reaktywne itp.).

Powyższe dane sugerują istnienie co najmniej dwóch populacji przeciwciał wiążących kardiolipinę. Niektóre z nich (przeciwciała „zakaźne”) mają zdolność bezpośredniego rozpoznawania ujemnie naładowanych epitopów fosfolipidów, podczas gdy inne (przeciwciała „autoimmunologiczne”) reagują ze złożonym epitopem składającym się z fosfolipidu i beta2-GP-1, a prawdopodobnie także z innymi białkami wiążącymi fosfolipidy.

Rozwój powikłań zakrzepowych wiąże się z syntezą przeciwciał „autoimmunologicznych” (zależnych od kofaktorów).

W praktyce położniczej antykoagulant toczniowy ma duże znaczenie. Uważa się, że wykrycie antykoagulantu toczniowego we krwi jest jakościowym objawem wpływu pewnych poziomów autoprzeciwciał do fosfolipidów (kardiolipiny, fosfatydyloetanolu, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytolu, kwasu fosfatydylowego) na stan hemostazy.

Niezwykle interesujące podejście do interpretacji aspektów immunologicznych poronienia przedstawiono w pracach A. Beera i J. Kwaka (1999, 2000). Autorzy identyfikują 5 kategorii zaburzeń immunologicznych, które są przyczyną nawykowych poronień, niepowodzeń zapłodnienia in vitro i niektórych form niepłodności.

1. Kategoria I - zgodność małżonków według układu HLA i związek obecnie znanych antygenów HLA z dysfunkcją rozrodczą. Zgodność HLA, według autorów, prowadzi do nieskutecznego „kamuflażu” łożyska i czyni je dostępnym dla ataku immunologicznego matki.
2. Kategoria II - zespół antyfosfolipidowy związany z krążeniem przeciwciał antyfosfolipidowych. Częstość występowania zespołu antyfosfolipidowego wśród pacjentek z nawykowymi poronieniami wynosi 27-42%. Podłożem patogenetycznym nieudanego zakończenia ciąży w APS są powikłania zakrzepowe występujące na poziomie puli maciczno-łożyskowej. Ponadto fosfatydyloseryna i fosfatydyloetanalamina odgrywają ważną rolę w procesie implantacji, jako „klej molekularny”. W obecności przeciwciał przeciwko tym fosfolipidom może dojść do zaburzenia różnicowania cytotrofoblastu w syncytiotrofoblast, co prowadzi do obumarcia ciąży we wczesnym stadium.
3. Kategoria III zaburzeń immunologicznych obejmuje przeciwciała przeciwjądrowe, antyhistonowe, które odpowiadają za 22% poronień o podłożu immunologicznym. W obecności tych przeciwciał mogą nie występować żadne objawy chorób autoimmunologicznych, ale w łożysku stwierdza się zmiany zapalne.
4. Kategoria IV - obecność przeciwciał przeciwplemnikowych. Ta kategoria zaburzeń immunologicznych występuje u 10% pacjentów z nawykowymi poronieniami i niepłodnością. Przeciwciała przeciwplemnikowe wykrywa się u kobiet z przeciwciałami antyfosfolipidowymi przeciwko serynie lub etanoloaminie.
5. Kategoria V jest najpoważniejsza, obejmuje 45% kobiet z niepowodzeniami IVF z powodu zaburzeń implantacji. Ta kategoria jest podzielona na kilka sekcji.

Sekcja 1 wiąże się ze wzrostem zawartości naturalnych zabójców CD 56 we krwi powyżej 12%. Według autorów, przy wzroście CD 56+ powyżej 18% zarodek zawsze obumiera. Ten typ komórek jest wykrywany zarówno we krwi, jak i w endometrium. Oprócz funkcji cytotoksycznej syntetyzują one cytokiny prozapalne, w tym TNFa. W wyniku nadmiaru cytokin prozapalnych zaburzone są procesy implantacji, uszkodzone są komórki trofoblastu, a następnie rozwija się niewydolność trofoblastu, łożysko i obumieranie zarodka/płodu (podobne dane uzyskali inni autorzy).

Druga sekcja kategorii V jest związana z aktywacją komórek CD19+5+. Poziom powyżej 10% jest uważany za patologiczny. Główne znaczenie tych komórek wiąże się z produkcją przeciwciał przeciwko hormonom niezbędnym do prawidłowego rozwoju ciąży: estradiolowi, progesteronowi, gonadotropinie kosmówkowej. Ponadto mogą pojawić się przeciwciała przeciwko hormonom tarczycy i hormonom wzrostu. Przy patologicznej aktywacji CD 19+5+ rozwija się niewydolność fazy lutealnej, niewystarczająca odpowiedź na stymulację owulacji, zespół „opornego jajnika”, przedwczesne „starzenie się” jajników i przedwczesna menopauza. Oprócz bezpośredniego wpływu na wymienione hormony, przy nadmiernej aktywności tych komórek występuje niedobór reakcji przygotowawczych do implantacji w endometrium i mięśniu macicy, a później w tkance doczesnowej. Wyraża się to procesami zapalnymi i martwiczymi w błonie doczesnowej, zaburzeniem tworzenia fibrynoidów i nadmiernym odkładaniem się fibryny.

Sekcja 3 jest związana z wysoką zawartością komórek CD 19+5+, które wytwarzają przeciwciała przeciwko neuroprzekaźnikom, w tym serotoninie, endorfinom i enkefalinom. Przeciwciała te przyczyniają się do oporności jajników na stymulację, wpływają na rozwój mięśnia macicy i przyczyniają się do zmniejszenia krążenia krwi w macicy podczas implantacji. W obecności tych przeciwciał u pacjentek może wystąpić depresja, fibromialgia, zaburzenia snu i stany paniki.

Takie zróżnicowane podejście pozwala na indywidualne podejście do rozwiązania problemu roli różnych aspektów immunologicznych w genezie nawykowych poronień. Niestety, taki wyraźny podział nie sprawdza się w praktyce klinicznej. Najczęściej u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym mogą występować przeciwciała przeciwko hCG i przeciwciała przeciwtarczycowe itp.

W ostatnich latach szeroko dyskutowano problem relacji alloimmunologicznych dotyczących zgodności antygenów HLA. Wielu badaczy kwestionuje istnienie tego problemu, biorąc pod uwagę, że antygeny HLA nie są wyrażane na trofoblaście. Badania nad tym problemem podniesiono już w latach 70. XX wieku. Wielu badaczy uważało, że uczulenie leukocytów, podobnie jak uczulenie erytrocytów, wiąże się z samoistnym poronieniem. W przypadku ciąży z konfliktem Rh i ABO najczęstszym powikłaniem ciąży jest zagrożenie jej przerwaniem. Jednak nawet bez uczuleń zagrożenie przerwaniem ciąży jest jej najczęstszym powikłaniem. Nawet w przypadku poważnego uszkodzenia płodu i jego śmierci z powodu choroby hemolitycznej, przerwanie ciąży często nie następuje samoistnie. Prace, które prowadziliśmy przez wiele lat, wykazały, że nawykowe poronienia z reguły nie mają bezpośredniego związku etiologicznego z uczuleniem Rh i ABO. Częste przerwy, zwłaszcza po 7-8 tygodniach (czas, w którym u płodu pojawia się czynnik Rh), mogą prowadzić do uczuleń, które komplikują przebieg ciąży. Podczas prowadzenia takiej ciąży pojawiają się złożone problemy. Czy warto badać i leczyć nawykowe poronienia, jeśli pacjentka ma uczulenie na czynnik Rh, skoro utrzymując ciążę we wczesnych stadiach, można uzyskać płód z obrzękową postacią choroby hemolitycznej w jej późniejszych stadiach.

Szczególną uwagę w literaturze poświęca się roli antygenów zgodności tkankowej w poronieniu. Prawdopodobieństwo allosensytyzacji organizmu matki na antygeny leukocytów płodu jest dość wysokie, biorąc pod uwagę ich wczesne powstawanie i zdolność do przenikania przez łożysko. Kwestia etiologicznej roli uczulenia leukocytów jest uważana za niezwykle kontrowersyjną. Wielu badaczy etiologicznie wiąże leukosensytyzację z poronieniem i zaleca leczenie immunosupresyjne.

Analiza danych wykazała, że u zdrowych wieloródek uczulenie na leukocyty obserwuje się znacznie częściej niż u kobiet w ciąży z nawykowymi poronieniami (odpowiednio 33,6% i 14,9%). Jednocześnie ujawnia się szereg cech: u kobiet, które miały ciąże mnogie zakończone porodem naturalnym, leukosensytyzacja była 4 razy częstsza niż u tych, których ciąże zostały przerwane przez sztuczne poronienie (odpowiednio 33,6% w porównaniu z 7,2%). Częste wykrywanie tych przeciwciał we krwi zdrowych wieloródek wskazywało na ich nieszkodliwość dla procesów rozrodczych. Z drugiej strony, wzrost częstości występowania przeciwciał limfocytotoksycznych i leukoaglutynujących we krwi zdrowych kobiet wraz ze wzrostem liczby ciąż normalnych zakończonych porodem wskazuje na fizjologiczne, a nie patologiczne znaczenie tego typu izosensytyzacji. Produkcja przeciwciał przeciwleukocytarnych jest procesem naturalnym, gdyż płód zawiera antygeny transplantacyjne, które są niezgodne z antygenami matki i najwyraźniej chronią płód przed szkodliwym działaniem limfocytów układu odpornościowego matki.

Zgodnie z danymi badawczymi, badając wskaźniki odporności komórkowej u kobiet w ciąży z poronieniem, nie udało się znaleźć żadnych zauważalnych różnic między nimi a kobietami z fizjologiczną ciążą. Wartość reakcji transformacji blastycznej z fitohemaglutyniną, intensywność reakcji transformacji blastycznej w mieszanej hodowli limfocytów oraz zawartość immunoglobulin w surowicy nie różniły się statystycznie. Jednocześnie w przypadku poronienia surowica kobiet istotnie częściej stymulowała odporność komórkową, a czynnik blokujący surowicy wykryto w niepowikłanej ciąży. W ciąży fizjologicznej u 83,3% kobiet wystąpiło uczulenie limfocytów na antygeny płodowe. U kobiet w ciąży z poronieniem nawykowym uczulenie komórek było słabsze i rzadsze, a blokujący efekt surowicy był zwykle nieobecny.

Ujawnione różnice wskazują na osłabienie właściwości blokujących surowicy kobiet w ciąży w przypadku zagrażającego poronienia samoistnego. Najwyraźniej właściwości immunoregulacyjne surowicy krwi odgrywają decydującą rolę w rozwoju ciąży. Wraz ze spadkiem właściwości blokujących surowicy aktywowane są mechanizmy prowadzące do przerwania ciąży. Podobne dane uzyskali liczni badacze.

Ta teoria o roli blokujących właściwości serum w utrzymaniu ciąży nie jest akceptowana przez wielu badaczy. Ich główną motywacją jest to, że istnieją kobiety z normalną ciążą, które nie mają blokujących przeciwciał.

Ponadto metody określania przeciwciał blokujących nie są standaryzowane i mają niską czułość, aby dokładnie i w różnych laboratoriach uzyskać podobne wyniki. Określanie przeciwciał blokujących poprzez reakcję mieszanej hodowli limfocytów ma również szereg wad:

1. zmienność reakcji u różnych pacjentów, a nawet u tych samych pacjentów, ale przeprowadzonych w różnym czasie;
2. trudności w ocenie stopnia tłumienia w stosunku do blokowania aktywności;
3. czułość metody jest nieznana;
4. nie ma standaryzacji metody i standardów oceny wyniku;
5. Nie ma jednej metody interpretacji danych.

Mimo to wiele grup badawczych uważa ten problem za jeden z czynników immunologicznych poronienia. Uważa się, że przeciwciała blokujące mogą działać na kilka sposobów. Mogą być skierowane przeciwko antygenowo-specyficznym receptorom na limfocytach matczynych, co zapobiega ich reakcji na antygeny tkankowe płodowo-łożyskowe; lub mogą reagować z antygenami tkankowymi płodowo-łożyskowymi i blokować ich rozpoznanie przez limfocyty matczyne. Uważa się również, że przeciwciała blokujące są przeciwciałami antyidiotypowymi, skierowanymi przeciwko antygenowo-specyficznym stronom (idiotypom) innych przeciwciał, tj. receptory antygenowe na powierzchni limfocytów T mogą być wiązane, a zatem ich działanie przeciwko płodowi jest uniemożliwione. Istnieją dowody, że mogą być wiązane z antygenami anty-HLA-DR i z receptorami anty-Fc przeciwciał.

Oprócz przeciwciał blokujących istnieją dane na temat roli przeciwciał limfocytotoksycznych przeciwko limfocytom męża. Większość badaczy uważa, że są one, podobnie jak przeciwciała blokujące, konsekwencją prawidłowej ciąży. U 20% są wykrywane po pierwszej prawidłowej ciąży, a występują u 64% kobiet, które rodzą pomyślnie i wielokrotnie. U kobiet z nawykowymi poronieniami występują znacznie rzadziej (od 9 do 23%).

Ponadto istnieją badania wskazujące, że obecność przeciwciał specyficznych dla neutrofili przeciwko antygenom ojcowskim u matki może być połączona z ciężką neutropenią u płodu. Antygeny specyficzne dla neutrofili NA1, NA2, NB1 i NC1 zostały po raz pierwszy scharakteryzowane przez Lalezari i in. (1960). Inne antygeny neutrofili NB2, ND1, NE1 zostały odkryte odpowiednio przez Lalezari i in. (1971), Verheugt F. i in. (1978), ClaasF. i in. (1979).

Antygeny N są niezależne od innych antygenów obecnych na powierzchni neutrofili, takich jak HLA f. Najważniejszymi antygenami indukującymi produkcję przeciwciał są antygeny NA 1 i NB1. Częstotliwość wykrywania przeciwciał specyficznych dla neutrofili waha się w różnych badaniach od 0,2% do 20%. Różnica ta wynika z faktu, że metody wykrywania tych przeciwciał stały się dostępne dopiero niedawno, a ciężka neutropenia u noworodków jest rzadka. Najczęściej u tych dzieci rozwija się infekcja wcześnie i bardzo szybko przechodzi w posocznicę. Dlatego autorzy zalecają, aby wszystkie noworodki z niejasną neutropenią, zwłaszcza wcześniaki, miały badane u swoich matek przeciwciała przeciwko neutrofilom. Obecność przeciwciał przeciwko neutrofilom u matki nie powoduje neutropenii, tak jak przeciwciała Rh, pod warunkiem, że nie są one autoimmunologiczne.

U kobiet z nawracającymi poronieniami mogą zostać wykryte autoprzeciwciała skierowane przeciwko ich własnym limfocytom - autoprzeciwciała limfocytotoksyczne, które wykrywa się w 20,5% przypadków u kobiet z nawracającymi poronieniami, podczas gdy w fizjologicznie prawidłowych ciążach ich nie wykrywa się.

Spadek właściwości blokujących surowicy wiąże się ze zgodnością małżonków pod względem antygenów układu HLA (Human leukocyte antigens). Układ HLA lub stara nazwa „główny kompleks zgodności tkankowej” to grupa genów, których białka służą jako markery tożsamości na powierzchni różnych komórek, z którymi limfocyty T wchodzą w interakcje poprzez własne receptory w reakcji immunologicznej. Po raz pierwszy zostały zidentyfikowane w reakcji odrzucenia przeszczepu. HLA składa się z grupy genów klas I, II i III zlokalizowanych na 6 chromosomie. Układ ten ma ogromny polimorfizm i tylko w obrębie jednego chromosomu liczba możliwych kombinacji jego genów wynosi 3x10 ⁶.

Klasa HLA I obejmuje loci HLA-AB i -C - geny te reprezentują rodzinę peptydów, które reagują z komórkami T-cytotoksycznymi (CD8+).

Klasa II obejmuje loci HUDP, -DQ i DR - oddziałują one głównie z komórkami pomocniczymi T (CD4+). Region genów klasy III odgrywa ważną rolę w procesach zapalnych, zawiera allele składników dopełniacza C2, C4 i Bf (czynnik properdyny), a także TNF (czynnik martwicy nowotworu) i szereg izoenzymów. Ponadto niedawno odkryto, że cząsteczki klasy I oddziałują również z komórkami NK, zapobiegając lizie komórek.

Duża grupa immunoglobulin podobnych do receptorów komórek NK znajduje się na chromosomie 19 - są to tzw. locusy nieklasyczne HLA-E, -F i G. Biorą one również udział w odpowiedziach immunologicznych, a locus HLA-G płodu jest ekspresowany na trofoblaście.

Warianty alleliczne genów mają różną częstotliwość występowania. Wskaźnik częstotliwości alleli jest używany jako marker genetyczny dla szeregu stanów patologicznych.

W ostatnich latach związki układu HLA z różnymi chorobami są badane bardzo intensywnie. Ustalono, że choroby autoimmunologiczne, takie jak zapalenie stawów i choroba Reitera, występują u 95% pacjentów, którzy mają allel HLA B27, tj. prawie 20 razy częściej niż antygen ten występuje w populacji.

U 86,4% pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym stwierdza się HLA DQ4. Jeśli mąż ma HLA DQ 201, anembrion wystąpi w 50% przypadków.

Jeśli małżonkowie mają HLA B14, należy wykonać u nich badania w kierunku genu zespołu nadnerczowo-płciowego; w przypadku HLA B18 istnieje duże prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zaburzeniami rozwojowymi.

W poronieniach nawykowych zauważono wzrost częstości występowania niektórych alleli i fenotypów HLA: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, ich częstość wynosi odpowiednio 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% i 39,1% wobec 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% i 22,7% u kobiet z ciążą niepowikłaną.

Oprócz fenotypu HLA wielu badaczy uważa, że zgodność małżonków pod względem antygenów HLA odgrywa bardzo ważną rolę. Główna idea jest taka, że przy zgodności pod względem układu HLA nie rozwijają się przeciwciała, które odgrywają rolę czynnika blokującego. Przy zgodności małżonków pod względem więcej niż 2 antygenów HLA ryzyko poronienia wynosi prawie 100%.

Zgodność małżonków według układu HLA i jej znaczenie w rozrodzie od dawna znajdują się w polu uwagi immunologów i położników. Istnieje cały kierunek badań nad rolą terapii limfocytarnej w leczeniu poronień nawykowych przy użyciu limfocytów ojca lub dawcy lub obu. Istnieje wielu zwolenników tej terapii.

Jednocześnie istnieje wielu przeciwników tej terapii, którzy uważają, że kompatybilność nie odgrywa dużej roli, a terapia limfocytarna nie daje takiego samego efektu, jaki uzyskują zwolennicy tej terapii.

Przyjmując różne podejścia metodologiczne do rozwiązania tego problemu, otrzymano różne wyniki: zastosowano różne grupy pacjentów, podano różną ilość limfocytów, zastosowano terapię w różnych okresach ciąży itd.

Istnieje inny oryginalny punkt widzenia w literaturze dotyczący układu HLA. Według Chiristiansen OB i in. (1996) wpływ zgodności antygenów rodzicielskich może mieć pochodzenie nieimmunologiczne. W eksperymentach na zarodkach myszy autorzy wykazali istnienie letalnego genu recesywnego ściśle związanego z HLA. Zarodki myszy homozygotyczne pod względem pewnych alleli HLA umierają na różnych etapach embriogenezy. Ludzie mogą również mieć podobny kompleks HLA. Jeśli tak, zgodność rodzicielska dla HLA może być wtórna, odzwierciedlając homozygotyczność zarodka pod względem letalnego genu związanego z HLA.

Dalsze badania w tym obszarze pozwolą na dokładniejsze określenie miejsca HLA w układzie rozrodczym.

[ 1 ]