Cholesterol błonowy: nowy cel w raku jelita grubego

Rak jelita grubego (CRC) często wiąże się z mutacjami w genie supresorowym APC, co prowadzi do niekontrolowanej aktywacji szlaku sygnałowego Wnt i wzrostu guza. W nowym artykule przeglądowym opublikowanym w czasopiśmie „ Trends in Pharmacological Sciences”, Cho i wsp. szczegółowo opisują, w jaki sposób defekty APC powodują gromadzenie się wolnego cholesterolu na błonie komórkowej. Wpływa to na właściwości fizykochemiczne dwuwarstwy lipidowej, co z kolei nasila szlak sygnałowy Wnt za pośrednictwem kluczowego mediatora Dishevelled (Dvl) i transkryptora β-kateniny.

Co dzieje się na poziomie błony?

1. Regulacja cholesterolu przez APC

   • Normalne komórki APC biorą udział w endocytozie i wykorzystaniu cholesterolu błonowego, utrzymując jego optymalny poziom.

   • W przypadku mutacji genu APC kontrola ta zostaje zaburzona, a nadmiar wolnego cholesterolu gromadzi się w obszarach błony.

2. Uszczelnienie membrany i lokalizacja DVL

   • Zwiększona zawartość cholesterolu powoduje usztywnienie błony i sprzyja skupianiu się mikrodomen w miejscach wiązania receptora Wnt.

   • Dvl, centralny adaptor w szlaku Wnt, ściśle wiąże się z tymi domenami, co wzmacnia jego sygnalizację do β-kateniny.

3. Aktywowana transdukcja

   • Długotrwała aktywacja Dvl zwiększa poziom β-kateniny w cytozolu, jej translokację do jądra i rozpoczęcie transkrypcji proliferacyjnej, co stymuluje wzrost i przeżycie komórek nowotworowych.

Dowody eksperymentalne i strategie terapeutyczne

• Organoidy i linie komórkowe: Po podaniu specyficznych ligandów rozprowadzających cholesterol lub stabilizatorów błonowych zaobserwowaliśmy zmniejszenie skupisk Dvl, spadek aktywności β-kateniny i zahamowanie wzrostu organoidów CRC.
• Modele mysie: Systemowe lub miejscowe podawanie leków wypierających cholesterol z mikrodomen błonowych powodowało spowolnienie postępu nowotworu o 40–60% bez znaczącej toksyczności dla zdrowych tkanek.

Korzyści z nowego podejścia

1. Zamiast oddziaływać bezpośrednio na β-kateninę
   , popularne, ale trudno dostępne onkoproteiny wewnątrzkomórkowe zostają zastąpione przez cholesterol błonowy, który jest łatwiej dostępnym celem.

2. Wysoka selektywność
   – dzięki miejscowemu dostarczaniu (hydrożele, liposomy) możliwe jest ograniczenie działania leków w obrębie guza, unikając przy tym działań ogólnoustrojowych.

3. Zmiana pozycji
   - Wiele związków o działaniu statynowym i stabilizujących błonę komórkową zostało już zatwierdzonych do stosowania w innych wskazaniach i można je szybko przetestować w klinice raka jelita grubego.

Cytaty autorów

„Utrata APC to nie tylko molekularny błąd z dzieciństwa szlaku Wnt, ale także zjawisko błonowe: nadmiar wolnego cholesterolu usztywnia warstwę lipidową i nasila lokalną aktywację Dvl” – wyjaśnia A. Erazo-Oliveras, główny autor przeglądu.

„Ukierunkowanie leczenia na cholesterol błonowy otwiera nowe możliwości precyzyjnej terapii raka jelita grubego: znacznie łatwiej jest ingerować w skład błony niż szukać rdzenia β-kateniny” – dodaje V. Cho.

Następne kroki

• Badania kliniczne: faza I/II dla modulatorów cholesterolu w połączeniu z chemioterapią i immunoterapią.
• Indywidualizacja leczenia: stratyfikacja pacjentów na podstawie mutacji APC i statusu cholesterolu błonowego w celu uzyskania maksymalnych korzyści.
• Monitorowanie bezpieczeństwa: badanie efektów długotrwałej modulacji cholesterolu na funkcjonowanie innych tkanek.

Odkrycie to nie tylko wyjaśnia nowy aspekt mechanistyczny aktywacji Wnt w raku jelita grubego, ale także otwiera drogę do „terapii błonowej”, w której cholesterol staje się piętą achillesową guza.