Kiedy ma znaczenie, skąd pochodzi Twój gen: Jak „pochodzenie rodzicielskie” zmienia nasze cechy

Ta sama litera DNA może zachowywać się inaczej w zależności od tego, czy pochodzi od mamy, czy od taty. Nazywa się to efektem pochodzenia rodzica (ang. parent-of -origin effect, POE). Klasycznym przykładem jest imprinting: w niektórych częściach genomu funkcjonuje tylko matczyna lub ojcowska kopia genu. Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie „Nature” pokazuje, że takie efekty mają znaczący wpływ na wzrost, metabolizm i inne złożone cechy – i to u setek tysięcy osób, nawet bez DNA ich rodziców.

Dlaczego to jest ważne?

Większość badań genetycznych zakłada prosty model: wpływ wariantu zależy tylko od tego, ile kopii posiadasz (0, 1 lub 2) — i nie ma znaczenia, od kogo odziedziczyłeś te kopie. Ale natura czasami gra bardziej subtelną grę. Zgodnie z hipotezą „konfliktu rodzicielskiego” ewolucji, allele ojcowskie są bardziej skłonne „popychać” potomstwo do wzrostu i konsumpcji zasobów, podczas gdy allele matczyne są bardziej skłonne je konserwować. Jeśli to prawda, powinniśmy zobaczyć przeciwstawne efekty wariantów „matki” i „ojca” w cechach związanych ze wzrostem i metabolizmem. Do tej pory istniało niewiele przekonujących danych na temat szerokiego zakresu cech: biobanki mają genotypy uczestników, ale zazwyczaj nie genotypy ich matek i ojców.

Główny trik: jak zrozumieć, skąd pochodzi allel bez genotypów rodziców

Autorzy zaproponowali elegancką metodę „rodziców zastępczych”. Najpierw zszywają ludzkie chromosomy w dwie długie „wstążki” haplotypów – konwencjonalnie „lewą” i „prawą” połowę genomu. Następnie sprawdzają, która z tych wstęg najczęściej pokrywa się z grupą krewnych w linii matczynej lub ojcowskiej. W tym celu wykorzystują:

• dopasowania w chromosomie X u mężczyzn i mitochondrialnym DNA (zawsze matczynym) w celu oznaczenia „strony matczynej”;
• informacje o różnicach płciowych na mapie rekombinacji rodzeństwa w celu oznaczenia regionów jako matczynych lub ojcowskich;
• międzychromosomalne „fazowanie” w regionach wspólnych z kuzynami pierwszego i drugiego stopnia w biobanku.

W ten sposób udało się ustalić pochodzenie rodzicielskie alleli u 109 385 uczestników brytyjskiego Biobanku – bez znajomości ani jednego genotypu rodzicielskiego. Następnie zweryfikowano wyniki w estońskim Biobanku (obejmującym do 85 050 osób) oraz norweskiej kohorcie MoBa (42 346 dzieci z rodzicami).

Czego dokładnie szukałeś?

Zespół przeprowadził dwa duże skany genomu:

1. 59 złożonych cech (wzrost, wskaźnik masy ciała, cukrzyca typu 2, poziom lipidów we krwi itp.) — porównanie, o ile silniejszy jest każdy wariant odziedziczony po matce w porównaniu do ojca.
2. >14 000 pQTL - wpływ genetyki na poziom białek we krwi.

Cel: znalezienie obszarów, w których kopie „mamy” i „taty” wywołują różne, a nawet przeciwne efekty.

Kluczowe wyniki

• Stwierdzono ponad 30 silnych sygnałów POE w obrębie cech i białek, ze znaczącym udziałem w zakresie wzrostu/IGF-1 i metabolizmu (np. cukrzyca typu 2 i trójglicerydy). W ponad jednej trzeciej loci wpływ alleli „matki” i „ojca” był przeciwny, zgodnie z przewidywaniami hipotezy konfliktu.
• Walidacja wypadła imponująco: ≈87% testowanych powiązań potwierdzono w niezależnych kohortach.
• Podejście bez udziału rodziców sprawdza się również w przypadku biobanków: zwiększyło ono próbkę brytyjskiego biobanku do ~109 000 osób, a w połączeniu z replikacjami umożliwiło analizę obejmującą nawet 236 781 uczestników.

Co to oznacza w praktyce?

• Genetyka medyczna. W przypadku wielu cech, prognozy z modeli poligenicznych można ulepszyć, uwzględniając to, po kim odziedziczono allel. Wyobraźmy sobie dwie osoby z identycznymi wariantami, ale jedna otrzymała „ryzyko” od matki, a druga od ojca. Ich rzeczywiste ryzyko może się różnić, szczególnie w przypadku fenotypów metabolicznych.
• Biologia rozwoju. W rzeczywistych danych dotyczących ludzi dostrzegamy ślady długotrwałego ewolucyjnego „targowania się” między strategiami rodzicielskimi: wzrost, energia, rezerwy. Nie jest to jedynie „podręcznikowe” wdrukowanie; niektóre POE powstają poza klasycznymi klastrami wdrukowanymi, co wskazuje na dodatkowe mechanizmy (regulacja w transie, wpływy środowiska, wychowanie rodzicielskie).
• Biobanki i epidemiologia. Pojawiły się narzędzia do badania POE w dużych zbiorach danych, w których genotypy rodzinne nie są dostępne. Otwiera to drogę do ponownej oceny znanych sygnałów GWAS pod kątem wpływu matczynego/ojcowskiego.

Ważne zastrzeżenia

• Chociaż część POE można wyjaśnić imprintingiem, nie wszystkie – możliwe są również czynniki środowiskowe (opieka rodzicielska, czynniki wewnątrzmaciczne). Trudno je całkowicie rozdzielić, nawet przy użyciu nowych metod.
• Efekty, podobnie jak w przypadku konwencjonalnych badań GWAS, są niewielkie: są to pociągnięcia pędzlem w obrazie poligenicznym, a nie „zmiany losu”.
• Metoda ta wymaga dobrej jakości fazowania i wystarczającej liczby krewnych w bazie danych; w populacjach, w których biobanki są mniejsze, „oznaczanie” rodziców może być trudniejsze.

Co dalej?

Zintegruj POE z ryzykiem poligenicznym dla konkretnych chorób (cukrzyca typu 2, dyslipidemie) i sprawdź, czy poprawia to stratyfikację ryzyka w praktyce klinicznej. 2) Skoreluj miejsca POE z mapami imprintingu, metylacji i ekspresji specyficznymi dla danej tkanki, aby zrozumieć mechanizm. 3) Rozszerz podejście na bardziej zróżnicowane populacje, w których wzorce pokrewieństwa i częstości alleli są różne.

Wniosek

Ta praca przekonująco dowodzi, że w genetyce człowieka liczy się nie tylko zestaw alleli, ale także ich pochodzenie. W przypadku wielu kluczowych cech, od wzrostu po metabolizm lipidów, pochodzenie rodzicielskie naprawdę zmienia równanie. A teraz mamy ogromny sposób, aby to uwzględnić – nawet jeśli genotypy rodziców są niedostępne.