Leki przeciw otyłości poddane testowi: Jak leki odchudzające wpływają na kości

Nowy krytyczny przegląd opublikowany w czasopiśmie „Diabetes, Obesity and Metabolism” podsumowuje aktualne dowody dotyczące wpływu wiodących leków przeciw otyłości na metabolizm kości u osób z nadwagą i otyłością. Autorzy zauważają, że wraz z utratą masy tłuszczowej, podczas odchudzania nieuchronnie dochodzi do utraty tkanki mięśniowej i kostnej, co sprawia, że badanie wpływu leków przeciw otyłości na zdrowie układu kostnego jest szczególnie istotne.

Tło i znaczenie problemu

Farmakologiczne leczenie otyłości poczyniło w ostatnich latach znaczne postępy dzięki opracowaniu wysoce skutecznych leków, jednak wraz z redukcją masy tłuszczowej, nieuchronnie cierpi również tkanka mięśniowa i kostna. Utrata masy kostnej zwiększa ryzyko osteopenii i złamań, co jest szczególnie istotne dla osób otyłych dążących do długotrwałej utraty masy ciała. Celem nowego przeglądu jest krytyczna ocena dostępnych danych dotyczących wpływu głównych leków przeciwotyłościowych na metabolizm kości, w tym markery obrotu kostnego (BTM), gęstość mineralną kości (BMD) i ryzyko złamań.

1. Agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R), w tym liroglutyd i semaglutyd, stymulują osteoblasty i zmniejszają aktywność osteoklastów w badaniach przedklinicznych, potencjalnie chroniąc kości. Jednak w badaniach klinicznych markery obrotu kostnego i BMD są zazwyczaj neutralne lub tylko nieznacznie obniżone, a zmiany te nie osiągają wartości klinicznie istotnych. Metaanalizy i randomizowane badania kontrolowane nie wykazały statystycznie istotnego wzrostu ryzyka złamań przy terapeutycznych dawkach agonistów GLP-1R.

2. Podwójne i potrójne analogi inkretyny

Nowe połączenia agonistów receptora inkretyny wykazały potencjalnie pozytywny wpływ na tkankę kostną w modelach przedklinicznych.

• Agoniści GLP-1R/GIPR (tizepatyd) i agoniści GLP-1R/GCGR stymulują powstawanie osteoblastów i hamują resorpcję kości, co potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach otyłości.
• Badania przedkliniczne wykazują również, że potrójne agonisty (GLP-1R/GIPR/GCGR) wykazują korzystną równowagę między działaniem antykatabolicznym i anabolicznym na tkankę kostną, jednak obecnie brakuje danych klinicznych na temat ich wpływu na BMD i ryzyko złamań.

3. Analogi amyliny

Wstępne badania przedkliniczne analogów amyliny (np. pramlintydu) wykazują stymulację osteogenezy i hamowanie resorpcji kości w hodowlach komórkowych i modelach gryzoni. Badania kliniczne dotyczące wpływu leków amylinowych na masę kostną nie są jeszcze dostępne, co wymaga dalszych badań.

4. Antagoniści receptora aktywiny typu II (ActRII)

Blokery ActRII (np. bimagrumab) stanowią szczególnie obiecującą grupę leków – nie tylko sprzyjają utracie tkanki tłuszczowej, ale także zachowują, a nawet zwiększają masę mięśniową i kostną. W badaniach przedklinicznych na myszach połączenie antagonisty ActRII i semaglutydu skutkowało znaczną utratą masy ciała i jednoczesnym wzrostem masy mięśniowej bez utraty BMD. Te odkrycia czynią inhibitory ActRII obiecującym uzupełnieniem leków inkretynowych, minimalizującym działania niepożądane w obrębie układu kostnego.

5. Inne grupy leków

• Receptory opioidowe i setmelanotyd: Brak jest praktycznie danych na temat wpływu na tkankę kostną, co uniemożliwia ocenę bezpieczeństwa dla szkieletu.
• Połączenie fenterminy/topiramatu: W oparciu o rozważania mechanistyczne i ograniczone dane sugeruje się negatywny wpływ na BMD i zwiększenie aktywności osteoklastów, ale nie ma dostępnych konkretnych badań klinicznych.
• Orlistat: Bardzo ograniczone dane kliniczne sugerują neutralny wpływ na markery obrotu kostnego i BMD, ale długoterminowe badania randomizowane mają niewystarczającą moc, aby wyciągnąć ostateczne wnioski.

Wyniki kliniczne i zalecenia

1. Monitorowanie stanu kości: U wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię przeciwotyłościową, zwłaszcza długoterminową, należy regularnie badać BMD i markery obrotu kostnego (BTM).
2. Optymalizacja terapii: w przypadku ryzyka osteopenii i czynników ryzyka złamań wskazane jest rozważenie skojarzenia antagonistów ActRII z lekami inkretynowymi lub dołączenie swoistej terapii osteoprotekcyjnej (bisfosfoniany, denosumab).
3. Dalsze badania: Konieczne są wieloośrodkowe badania kliniczne trwające co najmniej 2–3 lata, aby ocenić wpływ podwójnych i potrójnych inkretyn, analogów amyliny oraz blokerów ActRII na punkt krytyczny i długoterminową dynamikę BMD.

Poniżej przedstawiono najważniejsze komentarze i zalecenia autorów recenzji:

• Prof. AD Anastassilakis (główny autor):
  „Monitorowanie parametrów metabolizmu kostnego i gęstości mineralnej kości powinno być integralną częścią farmakologicznych programów odchudzania. Zalecamy, aby lekarze oceniali BMD przed rozpoczęciem terapii i powtarzali ocenę co najmniej raz w roku u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań”.

• Doc. prof. EV Marinis:
  „Chociaż dane przedkliniczne dotyczące podwójnych i potrójnych agonistów inkretyny wyglądają bardzo obiecująco, potrzebujemy długoterminowych badań klinicznych, aby potwierdzić ich bezpieczeństwo dla szkieletu i zrozumieć mechanizmy interakcji z komórkami kostnymi”.

• Prof. KL Phillips:
  „Blokery ActRII reprezentują rewolucyjne podejście: jednocześnie redukują masę tłuszczową, zachowując jednocześnie tkankę mięśniową i kostną. W naszych eksperymentach na zwierzętach połączenie tych leków z semaglutydem przyniosło imponujące rezultaty – mamy nadzieję zaobserwować podobne efekty w praktyce klinicznej”.

• Prof. dr hab. n. med. Rakhman:
  „Brak danych dotyczących setmelanotydu i antagonistów receptorów opioidowych stanowi martwy punkt w naszym obrazie. Zachęcamy współpracowników do przeprowadzenia specjalistycznych badań w celu ustalenia, czy sensowne jest włączenie tych leków do algorytmów terapeutycznych dla pacjentów z ryzykiem osteopenii”.

• Prof. PI Smirnow:
  „Ważne jest, aby pamiętać o kompleksowym podejściu: utrata masy ciała jest skuteczna tylko w połączeniu z nadzorem endokrynologa, dietetyka i specjalisty metabolizmu kostnego. Tylko w ten sposób możemy zminimalizować skutki uboczne i zapewnić pacjentom długoterminowe zdrowie”.

W związku z tym, pomimo ogólnie neutralnego lub nieznacznie negatywnego wpływu większości nowych leków przeciw otyłości na tkankę kostną, właściwy dobór kombinacji leków i monitorowanie ich działania może znacząco zmniejszyć ryzyko powikłań kostnych u pacjentów otyłych.