Mitochondria, odporność i sport: nowy cel w walce z otyłością związaną z wiekiem

Naukowcy z amerykańskiego Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi (NHLBI, NIH) – Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang i Paul Hwang – opublikowali w czasopiśmieTrends in Endocrinology & Metabolism artykuł przeglądowy, w którym podsumowali dowody na kluczową rolę wrodzonej sygnalizacji immunologicznej mitochondriów w sposobie, w jaki mięśnie szkieletowe adaptują się do wysiłku fizycznego i nabywają metaboliczną odporność na otyłość i starzenie się.

Problem

Tradycyjnie, reakcja zapalna po wysiłku fizycznym była uważana za „efekt uboczny” mikrouszkodzeń mięśni. Coraz więcej dowodów wskazuje jednak na to, że kontrolowana odpowiedź immunologiczna jest ważna dla odbudowy programów metabolicznych mięśni – redukuje ona zapasy tłuszczu, poprawia wrażliwość na insulinę i wzmacnia odporność komórkową na stres.

Szkielet cGAS–STING–NF-κB

1. Zmniejszone CHCHD4 i TRIAP1

   • Regularne ćwiczenia powodują zmniejszenie poziomu dwóch białek CHCHD4 i TRIAP1, które biorą udział w homeostazie mitochondriów, w mitochondriach mięśni szkieletowych.

2. Aktywacja cGAS–STING

   • Niedobór tych białek skutkuje „wyciekiem” mitochondrialnego DNA do cytozolu, gdzie jest ono rozpoznawane przez czujnik cGAS (cyklicznej syntazy GMP-AMP).

   • CGAS generuje drugi przekaźnik cGAMP, który aktywuje adapter STING w siateczce śródplazmatycznej.

3. Włączenie szlaku NF-κB

   • Kaskada kinaz zależna od STING uruchamia czynnik transkrypcyjny NF-κB, który reguluje ekspresję genów odpowiedzialnych za biogenezę mitochondriów, angiogenezę i ochronę antyoksydacyjną.

Efekty biologiczne

• Adaptacja do treningu

  • Stymulowana jest formacja nowych mitochondriów i sieci naczyń włosowatych, a wydolność tlenowa mięśni ulega poprawie.

• Oporność metaboliczna

  • U myszy z mutacją genu CHCHD4 stwierdzono ochronę przed otyłością w późniejszym okresie życia, pomimo stosowania wysokokalorycznej diety.

• Odporność komórkowa

  • Włączone geny enzymów antyoksydacyjnych i chaperonów (Hsp70, MnSOD) zwiększają odporność na stres oksydacyjny i termiczny.

Oświadczenia autorów

„Jesteśmy pierwszymi, którzy zgromadzili dowody na to, że mitochondrialne czujniki wrodzonej odporności nie tylko pośredniczą w stanach zapalnych, ale także kierują kluczowymi adaptacjami metabolicznymi do wysiłku fizycznego” – mówi Jin Ma.

„Skupienie się na szlaku cGAS–STING w mięśniach to obiecujący kierunek rozwoju «ćwiczenia molekularnego», które mogłoby zapewnić niektóre korzyści płynące z ćwiczeń pacjentom niemogącym ich wykonywać” – dodaje Paul Hwang.

Perspektywy nadawania

1. Mimetyki sprawności fizycznej: Agoniści małych cząsteczek STING lub modyfikatory CHCHD4/TRIAP1 mogą naśladować efekty ćwiczeń fizycznych.
2. Terapia chorób metabolicznych. Stymulacja tej osi może stać się nową strategią leczenia otyłości, cukrzycy typu 2 i sarkopenii u osób starszych.
3. Lepsza regeneracja. Wzmocnienie odporności mitochondrialnej przyspieszy rehabilitację po urazach i operacjach.

Badanie to podkreśla podwójną naturę mitochondriów i wrodzonej odporności: oprócz ochrony przed patogenami, są one węzłami sygnałowymi łączącymi aktywność fizyczną ze zdrowiem metabolicznym i odpornością na stres.