Nanocząsteczki cynku atakują komórki nowotworowe na froncie metabolicznym

Naukowcy z Shenyang Pharmaceutical University (Chiny) opublikowali obszerny przegląd zastosowań nanomateriałów na bazie cynku w walce z rakiem w teranostyce, ujawniając ich unikalne mechanizmy działania, udane przykłady przedkliniczne i główne wyzwania na drodze do kliniki.

Dlaczego cynk?

Komórki nowotworowe metabolizują energię w sposób, który nasila glikolizę tlenową i wspomaga szybki wzrost. To powoduje nadmiar reaktywnych form tlenu (ROS) i zmusza guz do budowania mechanizmów obronnych antyoksydacyjnych, głównie glutationu (GSH), co pozwala mu przetrwać stres oksydacyjny.

Jony Zn²⁺ mogą zakłócić tę adaptację na kilku poziomach:

• Blokuje kluczowe enzymy glikolizy (dehydrogenazę gliceraldehydu-3-fosforanowego, dehydrogenazę mleczanową) i enzymy cyklu Krebsa,
• Zaburzają one łańcuch transportu elektronów w mitochondriach, zwiększając wyciek elektronów i wytwarzanie anionów ponadtlenkowych,
• Bezpośrednio zwiększa poziom ROS poprzez reakcje redukcji tlenu w mitochondriach i hamując metalotioneiny, które normalnie wiążą Zn²⁺ i chronią komórkę przed utlenianiem thno.org.

Rodzaje nanomateriałów i ich właściwości

Nanomateriał	Mieszanina	Cechy działania
ZnO₂	Nadtlenek cynku	Szybkie uwalnianie Zn²⁺ i tlenu w kwaśnym środowisku guza; terapia gazowa
ZnO	Tlenek cynku	Efekty fotokatalityczne i fototermiczne pod wpływem światła; generuje ROS pod wpływem promieniowania laserowego
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Inteligentne rusztowanie wrażliwe na pH do ukierunkowanego dostarczania leków; samoczynnie uwalnia Zn²⁺
ZnS	Siarczek cynku	Wzmacnia działanie ultradźwięków (SDT) i terapii fotodynamicznej poprzez promowanie lokalnego tworzenia ROS

Podejścia multimodalne

1. Chemioterapia: Nanocząsteczki cynku zwiększają penetrację leków przeciwnowotworowych poprzez uszkadzanie błon komórkowych i hamowanie enzymów detoksykacyjnych w guzie.
2. Terapia fotodynamiczna (PDT): Po napromieniowaniu nanocząstki ZnO i ZIF-8 wytwarzają ROS, które niszczą pobliskie komórki nowotworowe, nie uszkadzając zdrowej tkanki.
3. Sonodynamika (SDT): ultradźwięki aktywują nanocząsteczki ZnS, uruchamiając kaskadę ROS i apoptozę.
4. Terapia gazowa: ZnO₂ ulega rozkładowi w mikrośrodowisku guza, uwalniając tlen i zmniejszając niedotlenienie, co zwiększa wrażliwość na cytostatyki.
5. Immunomodulacja: Zn²⁺ aktywuje szlak STING i MAPK w komórkach dendrytycznych, zwiększając infiltrację limfocytów T CD8⁺ i tworząc pamięć przeciwnowotworową.

Sukcesy przedkliniczne

• W modelu raka jelita grubego ZIF-8 z dodatkiem cisplatyny całkowicie zahamował wzrost guza u myszy bez toksyczności ogólnoustrojowej.
• W przypadku czerniaka połączenie terapii ZnO-PDT i inhibitora PD-1 spowodowało całkowitą regresję węzłów chłonnych pierwotnych i odległych.
• Nanocząsteczki ZnO₂ w połączeniu z donorami H₂O₂ wywołały miejscowy wzrost ROS i zatrzymanie wzrostu guza piersi zależnego od estrogenu.

Problemy i perspektywy

1. Bezpieczeństwo i biodegradacja: Należy zminimalizować gromadzenie się jonów cynku w wątrobie i nerkach oraz zapewnić kontrolowaną degradację nanocząstek.
2. Standaryzacja syntezy: jednolite protokoły i ścisła kontrola wielkości, kształtu i powierzchni cząstek są niezbędne dla porównywalności wyników.
3. Celowanie: powłoki PEG-SL lub przeciwciał na powierzchni w celu ukierunkowanego dostarczania do guza i ominięcia RES.
4. Tłumaczenie kliniczne: Większość dotychczasowych danych ogranicza się do modeli mysich; konieczne są badania toksykologiczne i farmakokinetyczne na dużych zwierzętach oraz badania fazy I na ludziach.

Autorzy przeglądu zauważają, że sukces nanocząsteczek cynku w modelach przedklinicznych wynika w dużej mierze z ich „wielokierunkowego” działania – jednoczesnego zaburzenia metabolizmu energetycznego guza, zwiększonego stresu oksydacyjnego i aktywacji odporności przeciwnowotworowej. Oto kilka kluczowych cytatów z artykułu:

• „Nanocząsteczki cynku są w stanie jednocześnie atakować guzy na trzech frontach – metabolicznym, oksydacyjnym i immunologicznym – co czyni je unikalnym narzędziem w protokołach terapii skojarzonej” – powiedział dr Zhang, główny autor przeglądu.
• „Obecnie głównym wyzwaniem jest opracowanie biokompatybilnych powłok i ukierunkowanych systemów dostarczania, które zapobiegną gromadzeniu się jonów cynku w zdrowych tkankach i zapewnią precyzyjną aktywację w obrębie guza” – dodaje profesor Li.
• „Widzimy ogromny potencjał w łączeniu nanomateriałów Zn z immunoterapią: ich zdolność do wzmacniania sygnalizacji STING i przyciągania cytotoksycznych komórek T może być kluczowym krokiem w kierunku długoterminowej kontroli raka” – mówi współautor badania, dr Wang.

Nanomateriały cynkowe otwierają nowe możliwości w onkologii, umożliwiając jednoczesne zaburzenie metabolizmu energetycznego guza, zwiększenie stresu oksydacyjnego i stymulację odpowiedzi immunologicznej. Ich różnorodność i elastyczność w skojarzonych schematach leczenia czynią je obiecującym narzędziem w terapii przeciwnowotworowej nowej generacji.