Nie nowe mutacje, lecz wzmacniające stare: jak zewnętrzne substancje rakotwórcze przyspieszają rozwój raka

Naukowcy z University of Minnesota i Narodowego Instytutu Onkologii (NCI) opublikowali kompleksową analizę w Cell Reports, z której wynika, że narażenie na powszechnie występujące substancje rakotwórcze nie generuje unikalnych sygnatur mutacji, lecz raczej nasila istniejące procesy akumulacji mutacji endogennych, takie jak związana z wiekiem deaminacja i aktywność APOBEC.

Dlaczego to jest ważne?

Do tej pory uważano, że każdy czynnik rakotwórczy pozostawia w DNA swój własny, mutacjjny „odcisk palca”, pozwalający na prześledzenie jego wpływu na rozwój nowotworu. Niniejsza praca przedstawia inny pogląd: wiele zanieczyszczeń środowiska i środków chemicznych, zamiast tworzyć nowe „sygnatury”, jedynie przyspiesza mechanizmy tła już działające w komórkach ludzkich.

Dane i metodologia

• Próbki: Ponad 1200 próbek nowotworów płuc, wątroby i skóry pobranych od pacjentów z udokumentowaną ekspozycją na czynniki zewnętrzne:
  • Palenie (benzopiren i inne WWA)
  • Kontakt zawodowy z tworzywami sztucznymi (fosgenem)
  • Wysoki poziom zanieczyszczenia powietrza (cząstki PM2,5)
• Sekwencjonowanie: Sekwencjonowanie głębokiego eksomu (>200×) w celu wiarygodnego wykrywania niskoczęstościowych mutacji somatycznych.
• Analiza sygnatur: dekonwolucja widm mutacji uwzględniająca 60 kanonicznych sygnatur COSMIC (SBS1–SBS60), a także ocena aktywności stresu replikacyjnego i uszkodzeń oksydacyjnych.

Kluczowe ustalenia

1. Brak nowych sygnatur pochodzących od czynników egzogennych. Ani benzopiren, ani fosgen, ani drobne cząstki stałe nie były powiązane z pojawieniem się unikalnych profili mutacji.

2. Wzmocnienie procesów tła. Zamiast tego, we wszystkich grupach stwierdzono nawet dwukrotny wzrost udziału trzech sygnatur endogenicznych:

   • SBS1 to spontaniczna deaminacja 5-metylocytozyny do tyminy, która gromadzi się wraz z wiekiem.

   • SBS5 to zegarowy sygnał starzenia o nieznanym mechanizmie biochemicznym.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) – edycja cytozyny pośredniczona przez rodzinę enzymów APOBEC.

3. Zależność dawka-odpowiedź: U pacjentów z dłuższą i intensywniejszą ekspozycją (palenie tytoniu przez ponad 20 lat lub wieloletnia praca w zakładach produkujących tworzywa sztuczne) udział tych sygnatur wzrastał liniowo (współczynnik korelacji r = 0,68, p < 0,001).

4. Kontekst immunologiczny: Zwiększona aktywność APOBEC wiąże się z pojawieniem się większej liczby nowych neoantygenów i zwiększoną infiltracją cytotoksycznych komórek CD8⁺ T, co może zwiększać wrażliwość nowotworów na immunoterapię.

Interpretacja wyników

„Nasze badania zmieniają paradygmat: kancerogeny działają nie poprzez tworzenie mutacji egzogennych, ale poprzez przyspieszanie istniejących „mechanizmów” mutacji w komórkach” – wyjaśnia dr Mandy Smith (NCI). Według niej otwiera to nowe perspektywy w profilaktyce i terapii – musimy dążyć nie tylko do zmniejszenia bezpośredniego obciążenia uszkadzającego DNA, ale także do spowolnienia procesów mutacji w tle związanych ze starzeniem się i stresem.

Wyniki kliniczne i epidemiologiczne

• Profilaktyka. Wzrost liczby mutacji tła oznacza, że ważna jest nie tylko ochrona przed konkretnym czynnikiem, ale także ogólna redukcja stresu komórkowego – terapia antyoksydacyjna, korekta stylu życia, minimalizacja przewlekłego stanu zapalnego.
• Biomarker narażenia: Poziom udziału SBS1/SBS5/APOBEC można wykorzystać do oszacowania ogólnego „obciążenia mutacjami” i historii narażenia na toksyny.
• Cele terapeutyczne: inhibitory APOBEC lub leki stabilizujące metylację DNA mogą spowalniać gromadzenie się mutacji i wzmacniać działanie immunoterapii.

Perspektywy dalszych badań

• Generowanie in vitro: badanie w jaki sposób różne substancje rakotwórcze modulują ekspresję genu APOBEC i aktywność dehydrogenazy komórkowej.
• Kohorty kliniczne: walidacja akceleratorów mutacji w populacjach o różnym poziomie zanieczyszczenia powietrza, różnej diecie i historii palenia.
• Interwencje łączone: opracowywanie strategii łączących redukcję ekspozycji, ochronę antyoksydacyjną i modulację aktywnych sygnatur mutacji.

W dyskusji autorzy podkreślają następujące kluczowe punkty:

• Nowe spojrzenie na odciski mutacji
  „Nasze dane pokazują, że zamiast odkrywać „nowe” sygnatury mutacji pochodzące od czynników zewnętrznych, substancje rakotwórcze w zasadzie przyspieszają już istniejące procesy kumulacji mutacji” – zauważa dr Mandy Smith (NCI).

• Wpływ na profilaktykę i terapię
  „Oznacza to, że oprócz ograniczenia narażenia na toksyny, musimy opracować metody spowalniania endogennych mechanizmów mutacji – na przykład poprzez ochronę antyoksydacyjną lub inhibitory APOBEC” – dodaje współautor, prof. John Edwards (Uniwersytet Minnesoty).

• Perspektywy immunologiczne
  „Zwiększona aktywność APOBEC skutkuje pojawieniem się nowych neoantygenów i zwiększoną infiltracją komórek T CD8⁺, co może sprawić, że te nowotwory staną się bardziej wrażliwe na immunoterapię” – powiedziała dr Sarah Lee z NCI.

Badanie to pokazuje, że metody sekwencjonowania i analizy sygnatur mutacji stają się potężnym narzędziem służącym nie tylko zrozumieniu genetyki dziedzicznej, ale także wpływu środowiska na przyspieszenie procesów mutacji endogennych, co otwiera nowe kierunki w walce z rakiem.