Odkrycie metaboliczne roku: jak Olfactomedyna-2 wpływa na zdrowie adipocytów i wagę

Naukowcy z Hiszpanii, Chin, Wielkiej Brytanii i Japonii odkryli mechanizm, który łączy zaburzenie pojedynczego białka z rozwojem otyłości. Ich praca, opublikowana w czasopiśmie Nature Communications, po raz pierwszy dowodzi, że defekt w Olfaktomedynie-2 (OLFM2) prowadzi do dysfunkcji adipocytów, wywołuje stan zapalny tkanki tłuszczowej i powoduje ogólnoustrojowe zaburzenia metaboliczne.

Ujawniono najważniejsze fakty

• OLFM2 to glikoproteina wydzielana: Do czasu przeprowadzenia tych badań rodzina olfaktomedyn była kojarzona głównie z rozwojem chorób tkanki nerwowej i oczu. Naukowcy po raz pierwszy wykazali jej mierzalną obecność i funkcję w adipocytach.
• Model myszy z niedoborem OLFM2 specyficznym dla adipocytów: transgeniczne myszy, u których brakowało OLFM2 jedynie w komórkach tłuszczowych, szybko przybierały na wadze na normalnej diecie, wykazywały przerost adipocytów i gromadzenie się tłuszczu w wątrobie.
• Konsekwencje metaboliczne: u myszy KO stwierdzono wyraźną insulinooporność, podwyższony poziom cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6) i masywną infiltrację makrofagów do depozytów tłuszczu.
• Szlak molekularny: W przypadku braku OLFM2 prawidłowe wydzielanie adiponektyny i aktywność kluczowego czujnika metabolicznego AMPK uległy zaburzeniu, co doprowadziło do zmniejszonego wykorzystania kwasów tłuszczowych i zwiększonego utleniania glukozy.
• Dane dotyczące ludzi: W tkance tłuszczowej osób otyłych poziom OLFM2 stanowił połowę poziomu u szczupłych ochotników i wykazywał ujemną korelację z masą ciała, poziomem HbA1c i markerami stanu zapalnego.

Znaczenie badania

Odkrycie OLFM2 jako kluczowego regulatora adipocytów obala pogląd, że otyłość jest jedynie konsekwencją czynników zewnętrznych (diety, aktywności). Obecnie jest jasne, że defekty jednego z wydzielanych mediatorów adipo mogą wywołać kaskadę zaburzeń immunometabolicznych.

Otwiera to nowe horyzonty terapeutyczne:

• Biomimetyki OLFM2 (rekombinowane białka lub małe cząsteczki wzmacniające jego działanie) mogą przywrócić równowagę metaboliczną i zmniejszyć masę ciała u pacjentów z otyłością.
• Terapia genowa mająca na celu zwiększenie ekspresji OLFM2 w tkance tłuszczowej daje nadzieję na długoterminowe efekty w zespole metabolicznym i cukrzycy typu 2.

Perspektywy i dalsze kroki

Autorzy podkreślają potrzebę:

1. Badania specyficzne dla depozytów – porównanie roli OLFM2 w tłuszczu podskórnym i trzewnym.
2. Testowanie bezpiecznych agonistów OLFM2 w badaniach przedklinicznych i wczesnych badaniach klinicznych.
3. Ocena skutków ogólnoustrojowych, ponieważ OLFM2 może wpływać na wątrobę, mięśnie i ośrodkowy układ nerwowy poprzez mechanizmy endokrynologiczne.

„Odkryliśmy, że niedobór olfaktomedyny-2 w adipocytach wywołuje stan zapalny tkanki tłuszczowej i załamanie metaboliczne organizmu. Przywrócenie jej całkowitego poziomu normalizuje metabolizm i poprawia wrażliwość na insulinę” – mówi główna autorka badania, Aina Lluch.

W czasach, w których otyłość dotyka ponad 650 milionów ludzi, odkrycia te dają nadzieję na opracowanie zupełnie nowych metod leczenia, które nie będą oddziaływać wyłącznie na objawy, ale na podstawową cząsteczkę odpowiedzialną za zdrowie komórek tłuszczowych.