Odkryto pierwszy etap reakcji alergicznych, co otwiera nowe możliwości zapobiegania

Naukowcy z Duke-NUS Medical School ustalili, jak rozpoczyna się łańcuch zdarzeń po wejściu danej osoby w kontakt z alergenem, takim jak orzeszki ziemne, owoce morza, pyłki czy roztocza. Ich odkrycie, opublikowane w czasopiśmie Nature Immunology, może doprowadzić do opracowania leków zapobiegających poważnym reakcjom alergicznym.

Wiadomo, że komórki tuczne, rodzaj komórek odpornościowych, mylą nieszkodliwą substancję, taką jak orzeszki ziemne lub roztocza, z zagrożeniem i uwalniają pierwszą falę bioaktywnych substancji chemicznych przeciwko temu postrzeganemu zagrożeniu. Kiedy komórki tuczne, które znajdują się pod skórą, wokół naczyń krwionośnych oraz w błonach śluzowych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, jednocześnie uwalniają do krwi zgromadzone wcześniej substancje bioaktywne, może wystąpić natychmiastowy i ogólnoustrojowy wstrząs, który może być śmiertelny bez szybkiej interwencji.

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) ponad 10% światowej populacji cierpi na alergie pokarmowe. Wraz ze wzrostem liczby alergii rośnie występowanie anafilaksji i astmy wywołanej przez żywność. W Singapurze jedno na pięcioro dzieci cierpi na astmę, a alergie pokarmowe są już główną przyczyną wstrząsu anafilaktycznego.

Zespół Duke-NUS odkrył, że uwalnianie granulek komórek tucznych zawierających bioaktywne substancje chemiczne jest kontrolowane przez dwa składniki wewnątrzkomórkowego kompleksu wielobiałkowego zwanego inflamasomem. Do tej pory wiadomo było, że te białka inflammasomu spontanicznie gromadzą się w komórkach odpornościowych w celu wydzielania rozpuszczalnych substancji chemicznych, które ostrzegają inne części układu odpornościowego w przypadku wykrycia infekcji.

Profesor Soman Abraham, emerytowany profesor patologii na Uniwersytecie Duke, który kierował badaniem podczas pracy w programie Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, powiedział: „Odkryliśmy, że składniki inflamasomu odgrywają zaskakująco ważną rolę w transporcie komórek tucznych granulki, które są zwykle upakowane w środku komórki, w kierunku powierzchni komórki, skąd są uwalniane. To nieoczekiwane odkrycie daje nam precyzyjny cel interwencji, aby zapobiec łańcuchowi zdarzeń inicjowanych przez komórki tuczne prowadzącemu do wstrząsu anafilaktycznego.

Profesor Abraham i jego zespół przyjrzeli się myszom, którym brakowało jednego z dwóch białek inflamasomowych, NLRP3 lub ASC. Kiedy zwierzęta te zostały wystawione na działanie alergenów, nie doznały wstrząsu anafilaktycznego.

Zaobserwowano jednak wstrząs anafilaktyczny, gdy białka NLRP3 i ASC w komórkach tucznych gromadziły się i łączyły z pojedynczymi ziarnistościami wewnątrzkomórkowymi, tworząc kompleks, który naukowcy nazwali granulosomem, który sprzyjał przemieszczaniu się granulek wzdłuż ścieżek utworzonych przez cytoszkielet wewnątrz komórki komórki tuczne, podobnie jak „przyczepiały się do torów kolejowych”.

Dr Pradeep Bist, pierwszy współautor artykułu i główny badacz programu Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, powiedział: „Kiedy aktywują się komórki tuczne, zaobserwowaliśmy szybki ruch granulek wzdłuż dynamicznych szlaków zwanych mikrotubulami do błonę komórkową, gdzie te granulki są natychmiast uwalniane z komórki. Jednakże w przypadku komórek tucznych pozbawionych białek NLRP3 lub ASC nie znaleźliśmy dowodów na wewnątrzkomórkowy ruch ziarnistości i żadna z nich nie została uwolniona.”

Po wykazaniu roli NLRP3 i ASC w transporcie granulek zespół zwrócił się ku znanym inhibitorom inflamasomu, aby sprawdzić, czy mogą zapobiec temu zdarzeniu.

Stosując lek blokujący inflammasom, bardzo podobny do tego, który stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych, zwany CY-09, podali tę terapię myszom przed wstrzyknięciem alergenu. Odkryli, że w swoim modelu przedklinicznym za pomocą tego leku byli w stanie skutecznie zapobiegać wstrząsowi anafilaktycznemu.

Dr Andrea Mencarelli z Instytutu Terapii Immunologicznych na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Jiao Tong w Szanghaju, która była pierwszym współautorem artykułu podczas pracy w programie Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Program, powiedziała: „To niezwykłe że zastosowanie leku, który specyficznie blokuje aktywność białek inflammasomów, „Udało nam się selektywnie zablokować uwalnianie wcześniej przechowywanych substancji chemicznych komórek tucznych bez wpływu na inne potencjalnie korzystne funkcje komórek tucznych”.

Chociaż nie jest to lekarstwo, może zapewnić osobom z poważnymi alergiami nowe narzędzie zapobiegające wystąpieniu potencjalnie niebezpiecznej reakcji. Obecnie leczenie doraźne podejmuje się natychmiast po pojawieniu się pierwszych objawów. Aby zabiegi te były skuteczne, należy je zastosować w wąskim przedziale czasowym, a ponadto mają one poważne skutki uboczne.

„Rozumiem, jak mogłoby to zapewnić spokój ducha rodzicom dzieci z poważną alergią pokarmową, gdy stają w obliczu sytuacji, w których nie można mieć pewności, że nie ma ryzyka narażenia. Chociaż nie chcemy dezaktywować tej części układu odpornościowego przez długi czas, mógłby potencjalnie zapewnić krótkotrwałą ochronę” – powiedział profesor Abraham, którego zespół pracuje obecnie nad optymalizacją dawkowania i częstotliwości stosowania tego leku, aby uzyskać najlepsze efekty ochronne przed wstrząsem anafilaktycznym.

„Mamy nadzieję, że później zrobimy to samo w przypadku astmy i alergicznych reakcji skórnych.”

Profesor Patrick Tan, starszy prodziekan ds. Badań w Duke-NUS, powiedział: „Ten przełom ma ogromny potencjał translacyjny i stanowi zmianę paradygmatu nie tylko w zakresie dalszych badań, ale także poprawy jakości życia osób zagrożonych poważnymi reakcje alergiczne. Jest to promyk nadziei, szczególnie dla rodziców małych dzieci, którzy żyją w ciągłym niepokoju.”