Bez tabletek i immunosupresji: pierwszy na świecie przeszczep komórek β w leczeniu cukrzycy

W wyjątkowym przypadku, 42-letni mężczyzna z 37-letnią historią ciężkiej cukrzycy typu 1 otrzymał przeszczep genetycznie zmodyfikowanych komórek β wysp trzustkowych od dawcy bez przyjmowania ani jednej kropli leków immunosupresyjnych. Naukowcy ze Szwecji i Norwegii wykorzystali metodę CRISPR–Cas12b do usunięcia kluczowych markerów HLA I i II, a następnie wzmocnili ekspresję „nie-swoistego” CD47, aby komórki mogły „połączyć się” z tkankami biorcy i uniknąć zarówno odrzucenia adaptacyjnego, jak i wrodzonego. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie NEJM.

Jak to było zorganizowane?

1. Izolacja i edycja

• Komórki wysepek dawcy zostały „rozdrobnione” na pojedyncze komórki β.
• CRISPR–Cas12b „wyeliminował” geny B2M i CIITA (podstawy HLA-I i HLA-II).
• Transdukcja lentiwirusowa wprowadziła gen CD47 do komórek, blokując ataki makrofagów i komórek NK.
• Końcowy produkt UP421 zawierał ~86% komórek HLA I–ujemnych, 100% komórek HLA II–ujemnych i prawie 50% komórek o zwiększonym statusie CD47.

2. Przeszczep

• Wstrzyknięto domięśniowo do mięśnia przedramienia 79,6 miliona edytowanych komórek β - 17 małych iniekcji w postaci „kulek” wzdłuż włókien.
• Pacjent nie przyjmował sterydów, przeciwciał anty-CD3 ani cyklosporyny.

3. Kontrola odporności

• Konwencjonalne (nieedytowane) komórki wysepek i podwójne knockouty wywołały silną odpowiedź limfocytów T i odpowiedź wrodzoną: szczytową aktywność w dniach 7–21, wyraźną zmianę IgM→IgG i cytotoksyczność w koktajlu PBMC+surowica.
• Komórki hipoimmunologiczne (HIP) przeżyły 12 tygodni bez oznak odrzucenia, obecności przeciwciał lub cytotoksyczności.

4. Przywrócenie funkcji trzustki

• W tygodniu 0 peptyd C był nieobecny, ale 4–12 tygodni po przeszczepie u pacjenta wystąpił zależny od glukozy wzrost stężenia peptydu C w wyniku spożycia pokarmu.
• W tym samym czasie EHD spadło o 42%, a dzienna dawka insuliny egzogennej została zwiększona, aby zapobiec „hiperpikselom” i chronić nowy przeszczep.
• Badanie PET-MRI potwierdziło przeżycie i unaczynienie „wysp” w mięśniu.

Bezpieczeństwo i skutki uboczne

W ciągu 12 tygodni odnotowano tylko 4 zdarzenia niepożądane (łagodne zapalenie żył zakrzepowych i parestezje rąk), z których żadne nie było poważne ani nie wiązało się z komórkami modyfikowanymi genetycznie.

Znaczenie badania

• Pierwsza osoba na świecie, u której wykonano hipoimmunologiczny allogeniczny przeszczep wysepek Langerhansa bez immunosupresji.
• Wykazano, że nadmierna ekspresja CRISPR–Cas12b + CD47 chroni przed limfocytami T, komórkami NK, makrofagami i przeciwciałami.
• Potwierdzono wykonalność kliniczną: stabilne i fizjologiczne wydzielanie insuliny z przeszczepionych komórek.

„To dowód na to, że genetycznie zmodyfikowane „niewidzialne” komórki β mogą uchronić pacjentów przed koniecznością brania dożywotnich tabletek i leków immunosupresyjnych” – komentuje dr Johan Schön.

Następne kroki

Zwiększając dawkę komórek do poziomu zapewniającego całkowitą niezależność od insuliny i wydłużając obserwację, seria takich przeszczepów mogłaby w przyszłości dać realną szansę na „wyleczenie” milionów osób chorujących na cukrzycę typu 1.