Radioterapia pomaga pokonać oporność na immunoterapię w przypadku niektórych nowotworów

Według nowego badania przeprowadzonego przez naukowców z Instytutu Bloomberg-Kimmel ds. Immunoterapii w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center i Netherlands Cancer Institute, radioterapia, poprzez aktywację układu odpornościowego, sprawia, że niektóre nowotwory oporne na immunoterapię stają się podatne na leczenie, co przynosi pozytywne rezultaty dla pacjentów.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Cancer naukowcy przyjrzeli się szczegółowo biologii molekularnej niedrobnokomórkowego raka płuc, aby dowiedzieć się, co dzieje się na poziomie komórkowym i molekularnym z upływem czasu, gdy nowotwór jest leczony radioterapią z następową immunoterapią lub samą immunoterapią.

Stwierdzono, że radioterapia w połączeniu z immunoterapią indukuje ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową w raku płuca, która zazwyczaj nie reaguje na immunoterapię. Terapia skojarzona wykazała również poprawę odpowiedzi klinicznej u pacjentów, u których guzy wykazywały oznaki oporności na immunoterapię.

Wyniki kliniczne wskazują, że radioterapia może pomóc w przezwyciężeniu oporności na immunoterapię u niektórych pacjentów.

„W przypadku pewnej grupy nowotworów płuc, w przypadku których zazwyczaj nie spodziewamy się odpowiedzi terapeutycznej, radioterapia może być szczególnie skuteczna w omijaniu pierwotnej oporności na immunoterapię; może to dotyczyć również oporności nabytej” – powiedziała starsza autorka badania, dr n. med. Valsamo („Elsa”) Anagnostou, współdyrektorka programu nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego i górnego odcinka nadziemnego, dyrektorka Thoracic Oncology Bioarchives, szefowa Precision Oncology Analytics Group, współdyrektorka Molecular Oncology Panel i współdyrektorka Johns Hopkins University Center for Precision Medicine in Lung Cancer.

Naukowcy od dawna starają się lepiej zrozumieć, dlaczego niektóre nowotwory stają się oporne na immunoterapię — strategię leczenia polegającą na wykorzystaniu własnego układu odpornościowego organizmu do zwalczania komórek nowotworowych — i jak przełamać tę oporność.

Radioterapia została zaproponowana jako możliwy sposób wywołania ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej poprzez unikalne zjawisko zwane efektem abskopalnym.

Promieniowanie skierowane na pierwotne ognisko guza zazwyczaj zabija komórki nowotworowe i uwalnia ich zawartość do lokalnego mikrośrodowiska. Czasami układ odpornościowy rozpoznaje tę zawartość, „uczy się” molekularnego odcisku palca guza, a następnie aktywuje komórki odpornościowe w całym organizmie do ataku na komórki nowotworowe w innych obszarach guza, które nie zostały objęte promieniowaniem, w tym w obszarach oddalonych od pierwotnego ogniska.

Z tego powodu radioterapia mogłaby potencjalnie poprawić skuteczność immunoterapii w leczeniu raka, nawet w obszarach, które nie były napromieniowane. Jednak niewiele wiadomo na temat biologii molekularnej efektu abskopalnego ani o tym, jak przewidzieć, kiedy i u których pacjentów wystąpi.

Aby zbadać to zjawisko, Anagnostou i jej współpracownicy pobrali próbki od pacjentów cierpiących na raka płuc w różnych momentach leczenia i z różnych miejsc w organizmie, nie tylko z guza pierwotnego.

Współpracowali z Willemijnem Thielenem i Paulem Baasem z Holenderskiego Instytutu Onkologii, którzy prowadzili badanie kliniczne fazy II, badając skuteczność radioterapii z następową immunoterapią, w szczególności inhibitora PD-1 pembrolizumabu.

Z pomocą Thielena i Baasa, zespół Anagnostou przeanalizował 293 próbki krwi i guzów od 72 pacjentów, pobrane na początku leczenia oraz od trzech do sześciu tygodni po jego rozpoczęciu. Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali wyłącznie immunoterapię, natomiast grupa eksperymentalna radioterapię, a następnie immunoterapię.

Następnie zespół przeprowadził analizy multiomiczne na próbkach — tzn. połączył różne narzędzia „-omiczne”, w tym genomikę, transkryptomikę i różne testy komórkowe, aby dogłębnie scharakteryzować to, co dzieje się z układem odpornościowym ogólnoustrojowo oraz w lokalnym mikrośrodowisku guzów, które nie były bezpośrednio narażone na promieniowanie.

Zespół skupił się w szczególności na immunologicznie „zimnych” guzach – guzach, które zazwyczaj nie reagują na immunoterapię. Guzy te można zidentyfikować na podstawie określonych biomarkerów: niskiego ładunku mutacji, braku ekspresji białka PD-L1 lub obecności mutacji w szlaku sygnałowym Wnt.

Po radioterapii i immunoterapii zespół odkrył, że w „zimnych” guzach, czyli tych położonych daleko od miejsca napromieniowania, nastąpiła znacząca reorganizacja mikrośrodowiska guza. Anagnostou opisuje to jako „ocieplenie” guzów – przejście od niskiej lub zerowej aktywności układu odpornościowego do obszarów objętych stanem zapalnym, charakteryzujących się znaczną aktywnością układu odpornościowego, w tym ekspansją nowych i istniejących już populacji limfocytów T.

„Nasze wyniki wskazują, w jaki sposób promieniowanie może wzmacniać ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową w przypadku raka płuc, na który sama immunoterapia raczej by nie zadziałała” – powiedział główny autor badania, Justin Huang, który kierował analizami multiomicznymi.

„Nasza praca podkreśla wartość międzynarodowej i interdyscyplinarnej współpracy w przenoszeniu wiedzy z zakresu biologii nowotworów na poziom kliniczny”. Huang otrzymał Nagrodę Badawczą im. Paula Ehrlicha za rok 2025 w uznaniu przełomowych odkryć młodych badaczy i ich opiekunów z Johns Hopkins University School of Medicine.

Współpracując z dr Kelly Smith, adiunktem onkologii w Kimmel Cancer Center i badaczką w Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, zespół Anagnostou skupił się na pacjentach, u których uzyskano długoterminowe przeżycie dzięki skojarzonej radioterapii i immunoterapii, i przeprowadził test funkcjonalny, aby sprawdzić, jaką rolę w organizmie odgrywają limfocyty T tych pacjentów.

Badania prowadzone na hodowlach komórkowych potwierdziły, że limfocyty T namnażające się u pacjentów poddawanych radioterapii i immunoterapii rzeczywiście rozpoznawały specyficzne neoantygeny związane z mutacjami w guzach tych pacjentów.

Wreszcie, śledząc wyniki pacjentów w badaniu klinicznym, zespół zauważył, że pacjenci z immunologicznie zimnymi guzami, które zostały „ogrzane” przez radioterapię, osiągnęli lepsze wyniki leczenia niż ci, którzy nie otrzymali radioterapii.

„To było niesamowicie ekscytujące i naprawdę zwieńczyło cały proces” – mówi Anagnostou. „Nie tylko udokumentowaliśmy efekt abskopalny, ale także powiązaliśmy odpowiedź immunologiczną z wynikami klinicznymi w przypadku guzów, które zazwyczaj nie reagują na immunoterapię”.

Wykorzystując próbki pochodzące od tych samych kohort pacjentów, zespół pracuje obecnie nad mapowaniem odpowiedzi organizmu na immunoterapię poprzez wykrywanie krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) we krwi. Praca została zaprezentowana 28 kwietnia na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem w Chicago.