Naukowcy przeprogramowali komórki macierzyste, aby stworzyć odnawialne komórki T zwalczające raka

Po raz pierwszy w badaniu klinicznym naukowcy z UCLA wykazali, że potrafią przeprogramować krwiotwórcze komórki macierzyste pacjenta, aby stale produkowały funkcjonalne limfocyty T – najskuteczniejsze środki układu odpornościowego zwalczające nowotwory. To podejście oferuje nowy sposób immunoterapii, działając jak wewnętrzna fabryka produkująca komórki układu odpornościowego ukierunkowane na guzy, które mogą zapewnić długotrwałą ochronę.

Badanie we wczesnej fazie, opublikowane w czasopiśmie Nature Communications, zostało przeprowadzone przez lekarza-naukowca dr Theodore'a Scotta Nowickiego we współpracy z dr. Antonim Ribasem, dr. Owenem Witte, dr. Donaldem Cohnem, dr. Lily Yang z UCLA i dr. Davidem Baltimore z Caltech. Badanie stanowi nową strategię leczenia trudnych w leczeniu nowotworów, zwłaszcza guzów litych, które okazały się bardziej oporne na tradycyjne terapie z wykorzystaniem komórek T.

Nowicki, adiunkt pediatrycznej hematologii/onkologii, mikrobiologii, immunologii i genetyki molekularnej w David Geffen School of Medicine na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, oraz Ribas, profesor medycyny i dyrektor programu immunoonkologii nowotworów w UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, omawiają obietnice płynące z tego podejścia i jego potencjał przekształcenia opieki onkologicznej i innych obszarów.

— Jaki problem w leczeniu raka chciał Pan rozwiązać poprzez połączenie zmodyfikowanych genetycznie komórek T z komórkami macierzystymi i jak działa takie podejście?

Novitzky: Próbujemy rozwiązać problem, który ogranicza wiele obecnych immunoterapii nowotworów litych: często początkowo działają, ale efekt nie jest trwały, ponieważ wstrzyknięte limfocyty T z czasem obumierają lub ulegają wyczerpaniu. Pomysł polegał na stworzeniu systemu, w którym organizm pacjenta stale generowałby nowe komórki odpornościowe zwalczające raka – rodzaj nieustannego odświeżania układu odpornościowego. Właśnie tu pojawiają się komórki macierzyste. Jeśli uda nam się przeprogramować komórki macierzyste pacjenta, aby stale produkowały nowe limfocyty T zwalczające raka, możemy zapewnić znacznie dłuższą ochronę przed chorobą.

— Dlaczego wybrałeś jako cel właśnie konkretny marker nowotworowy NY-ESO-1?

Novitzky: NY-ESO-1 to tzw. „antygen nowotworowy jądra”. Występuje w wielu nowotworach, w tym w czerniaku i mięsakach, ale rzadko występuje w zdrowej tkance dorosłej, co czyni go stosunkowo bezpiecznym celem. Oznacza to, że nasze zmodyfikowane komórki T mogą rozpoznawać i atakować guzy bez uszkadzania innych tkanek.

— Testowałeś to podejście na osobach z agresywnymi mięsakami. Dlaczego akurat na nich?

Novitzky: Mięsaki to rzadkie, agresywne nowotwory, które często wykazują ekspresję genu NY-ESO-1. Około 80% mięsaków maziówkowych ma ten marker nowotworowy. Nawet po standardowym leczeniu – chemioterapii lub operacji – choroba często nawraca. A kiedy już do tego dojdzie, pacjenci zazwyczaj mają bardzo niewiele opcji.

— Jakie są wyniki tego pierwszego badania?

Novitzky: Zaobserwowaliśmy, że zmodyfikowane komórki macierzyste z powodzeniem wszczepiały się pacjentom i zaczęły produkować limfocyty T zwalczające raka. U jednego pacjenta guz cofnął się, a nowe komórki układu odpornościowego były wykrywalne w ciągu kilku miesięcy. Co ważne, udało nam się zwizualizować komórki macierzyste w organizmie, co dowodzi ich wszczepiania. W zasadzie nauczyliśmy organizm wytwarzania własnych zapasów limfocytów T zwalczających raka.

— Czy taka terapia może być zbyt skomplikowana lub ryzykowna dla większości pacjentów?

Novitzky: Wstępne wyniki są zachęcające, ale to wciąż technika eksperymentalna, obarczona ryzykiem. Teraz jest naprawdę trudna, podobnie jak przeszczep szpiku kostnego we wczesnym okresie. Terapia wymaga pobrania komórek macierzystych, ich modyfikacji genetycznej i wysokodawkowej chemioterapii w celu przygotowania organizmu, co wymaga czasu, wiedzy specjalistycznej i odporności pacjenta.

— Czy strategia ta może sprawdzić się także w przypadku innych chorób niż rak?

Novitzky: Ta strategia wykorzystania zmodyfikowanych genetycznie komórek macierzystych do wywoływania długotrwałych odpowiedzi immunologicznych nie ogranicza się do nowotworów. W przyszłości może być stosowana do zwalczania infekcji takich jak HIV lub do przeprogramowania układu odpornościowego w chorobach autoimmunologicznych. Nasze badanie to dopiero pierwszy krok, ale potencjał jest znacznie szerszy.

— Co jest najważniejszą rzeczą, którą ludzie powinni zrozumieć z tych badań?

Novitzky: Wykazaliśmy, że możliwe jest przeprogramowanie własnych komórek macierzystych pacjenta w celu stworzenia regeneracyjnej obrony immunologicznej przed rakiem. Nigdy wcześniej nie dokonano tego u ludzi. To jeszcze nie jest lekarstwo i nie jest gotowe do powszechnego stosowania, ale wskazuje na przyszłość, w której nie tylko wyleczymy raka, ale zapobiegniemy jego nawrotom.

Ribas: Potrzeba było zespołu ponad 30 oddanych naukowców i ponad dekady pracy, aby urzeczywistnić koncepcję genetycznego programowania ludzkiego układu odpornościowego i wytworzyć odnawialne źródło komórek odpornościowych ukierunkowanych na leczenie nowotworów. Podstawowe zasady naukowe zostały potwierdzone w modelach przedklinicznych, a niniejsze badanie wykazało, że można je przetestować u pacjentów z chorobą nowotworową.