Naukowcy zrewidowali molekularne mechanizmy choroby Parkinsona

Białko synukleina, odpowiedzialne za powstawanie złogów amyloidu w chorobie Parkinsona, występuje w formie polimerycznej w zdrowych komórkach i aby utworzyć toksyczne złogi amyloidu, musi najpierw opuścić normalne kompleksy białkowe.

Choroby neurodegeneracyjne są zwykle związane z powstawaniem amyloidów – złogów nieprawidłowo złożonego białka w komórkach nerwowych. Prawidłowe funkcjonowanie cząsteczki białka zależy całkowicie od jej przestrzennego ułożenia, czyli fałdu, a zaburzenia w trójwymiarowej strukturze białka zwykle prowadzą do chorób o różnym nasileniu. Inny sposób składania może prowadzić do wzajemnego „przyklejania się” cząsteczek białka i tworzenia osadu, pasm amyloidu, co ostatecznie niszczy komórkę.

W chorobie Parkinsona złogi amyloidu w neuronach zwane ciałami Lewy'ego składają się głównie z białka alfa-synukleiny. Przez długi czas uważano, że alfa-synukleina występuje w zdrowych neuronach w wysoce rozpuszczalnej formie monomerycznej, ale gdy jej struktura 3D zostaje zaburzona (na przykład przez mutację), jej cząsteczki zaczynają niekontrolowanie oligomeryzować się - sklejać się w kompleksy, tworząc złogi amyloidu.

Naukowcy z Brigham and Women's Hospital w Bostonie i Harvard Medical School twierdzą, że jest to długotrwałe nieporozumienie. Uważają, że zdrowe komórki nie zawierają pojedynczych cząsteczek synukleiny, ale raczej duże kompleksy, które mimo to są wysoce rozpuszczalne. W tym stanie białko jest chronione przed niekontrolowaną samoprzyleganiem i wytrącaniem.

Jak synukleina potrafiła tak długo oszukiwać społeczność naukową? Jak piszą autorzy w czasopiśmie Nature, naukowcy są w pewnym sensie sami sobie winni. Synukleina była przez długi czas traktowana niezwykle surowymi metodami: jedną z jej charakterystycznych cech jest odporność na denaturację termiczną i detergenty chemiczne. Nie koaguluje ani nie wytrąca się nawet po ugotowaniu. (A każdy wie, co dzieje się z białkami po ugotowaniu – wystarczy ugotować jajko). W dużej mierze z tego powodu wszyscy wierzyli, że w żywej komórce występuje jako wysoce rozpuszczalne pojedyncze cząsteczki, które nie tak łatwo oligomeryzować i wytrącić. Z czysto technicznych powodów łatwiej było wyizolować ją z komórek w trudnych warunkach, dlatego zawsze obserwowano ją jako pojedyncze, monomeryczne cząsteczki, ponieważ interakcje międzycząsteczkowe zostały zakłócone. Ale gdy naukowcy próbowali wyekstrahować białko z materiału biologicznego za pomocą łagodniejszych metod, odkryli, że w zdrowej komórce synukleina występuje jako tetramery, czyli cztery połączone ze sobą cząsteczki białka.

Ważne jest również to, że naukowcy wykorzystali ludzką krew i komórki nerwowe do wyizolowania i zbadania synukleiny, zamiast pracować z bakteriami w celu uzyskania białka. Eksperymenty wykazały, że białko w formie tetramerycznej jest bardzo odporne na agregację i wytrącanie: przez cały eksperyment, który trwał 10 dni, tetramery synukleiny nie wykazywały tendencji do tworzenia czegokolwiek amyloidowego. Wręcz przeciwnie, monomery synukleiny zaczęły tworzyć charakterystyczne skupiska już po kilku dniach, które pod koniec eksperymentu uformowały się w prawdziwe pasma amyloidu.

Dlatego badacze dochodzą do wniosku, że aby wytrącić, synukleina musi najpierw zmonomeryzować, pozostawiając kompleksy tetrameryczne. Oznacza to, że konieczne jest ponowne rozważenie powszechnie stosowanych metod terapii w chorobie Parkinsona. Jeśli wcześniej wszystkie wysiłki były skierowane na zapobieganie polimeryzacji synukleiny, to w świetle uzyskanych wyników konieczne jest działanie wręcz przeciwne: utrzymanie białka w „zdrowym” stanie polimeru i uniemożliwienie cząsteczkom opuszczania kompleksów tetramerycznych, aby nie miały szansy na przypadkowe sklejanie się i tworzenie niesławnych złogów amyloidu.

[ 1 ], [ 2 ]