Naukowcy zrewidowali molekularne mechanizmy choroby Parkinsona

Synukleina białkowa odpowiedzialna za powstawanie złogów amyloidowych w chorobie Parkinsona występuje w zdrowej postaci w zdrowych komórkach, a w celu wytworzenia toksycznego osadu amyloidu, musi najpierw opuścić prawidłowe kompleksy białkowe.

Choroby neurodegeneracyjne są zwykle związane z tworzeniem się amyloidów - złogów nieprawidłowo sfałdowanego białka w komórkach nerwowych. Prawidłowe funkcjonowanie cząsteczki białka zależy całkowicie od jej przestrzennego upakowania lub składania, a naruszenie trójwymiarowej struktury białka zazwyczaj prowadzi do chorób o różnym nasileniu. Inny sposób układania może prowadzić do wzajemnego "sklejania się" cząsteczek białek i tworzenia osadów, nici amyloidowych, które ostatecznie niszczy komórkę.

W przypadku choroby Parkinsona akumulacji amyloidu w neuronach zwanych ciałkami Lewy'ego składają się głównie z białka alfa-synukleiny. Dość długi czas uważano, że a-synukleina istnieje zdrowych neuronów w dobrze rozpuszczalnej postaci monomerycznej, lecz z naruszeniem 3D budowy (na przykład z powodu mutacji) jego cząsteczek zaczynają niekontrolowany sposób niekontrolowany i oligomeryzację - łączą się w kompleksy z wytworzeniem złogów amyloidu.

Naukowcy ze szpitala Brigham w Bostonie i Harvard University School of Medicine twierdzą, że wszystko to jest odwiecznym nieporozumieniem. Ich zdaniem w zdrowej komórce nie ma pojedynczych cząsteczek synukleiny, ale duże kompleksy, które jednak są bardzo dobrze rozpuszczalne. W tym stanie białko jest chronione przed niekontrolowaną "samoprzylepnością" i strącaniem.

W jaki sposób synukleina zdołała tak długo prowadzić społeczność naukową? Jak piszą autorzy w czasopiśmie Nature, sami w pewnym sensie winni są naukowcy. Synukleina była od dawna leczona niezwykle sztywnymi metodami: jedną z jej cech jest odporność na denaturację temperaturową i chemiczne detergenty. Nie kurczy się i nie wytrąca nawet podczas gotowania. (Co się dzieje z białek podczas gotowania, jest znany wszystkim. - wystarczy ugotować jajko) Głównie z tego powodu, wszyscy wierzyli, że w żywej komórce jest w postaci łatwo rozpuszczalnych pojedynczych cząsteczek, które nie są tak łatwo dostać się do oligomeryzacji i upadek w osadzie. Ze względów czysto technicznych łatwiej było wyizolować go z komórek w ostrych warunkach i dlatego zawsze obserwowano go w postaci pojedynczych, monomerycznych cząsteczek, ponieważ naruszono interakcje międzycząsteczkowe. Ale kiedy naukowcy próbowali uzyskać to białko z materiału biologicznego za pomocą łagodniejszych metod, odkryli, że w zdrowej komórce synukleina występuje w formie tetramerów, czyli czterech cząsteczek białka połączonych ze sobą.

Ważne jest również, aby badacze użyli ludzkiej krwi i komórek tkanki nerwowej do izolowania i badania synukleiny, zamiast pracować z bakterią, aby wytworzyć białko. Eksperymenty wykazały, że białko w postaci tetramerycznej jest bardzo odporne na agregację i strącanie: podczas całego eksperymentu, który trwał 10 dni, tetramery synukleiny nie wykazywały żadnej tendencji do tworzenia niczego amyloidu. Wręcz przeciwnie, monomery synukleiny w ciągu kilku dni zaczęły tworzyć charakterystyczne skupiska, które pod koniec eksperymentu zostały uformowane w prawdziwe splotki amyloidu.

W związku z tym naukowcy dochodzą do wniosku, że aby wytrącić, synukleina musi najpierw monomeryzować, aby opuścić kompleksy tetrameryczne. Konieczne jest zatem ponowne rozważenie zwykłych metod terapii stosowanych w chorobie Parkinsona. Jeśli wcześniejsze wysiłki skierowane były do celu zapobiegania polimeryzacji synuclein, w świetle wyników konieczne jest, aby działać dokładnie odwrotnie: aby utrzymać białko w „zdrowie” stanu polimerowej i aby zapobiec wydostawaniu się cząsteczek z tetramerów kompleksów, żeby nie dostać szansę masowe blokady i tworzenie złogów amyloidu.

[1], [2]