Niedobór litu i początek choroby Alzheimera: co odkryto i dlaczego to ma znaczenie

W mózgach myszy brak własnego litu (nie tego w tabletkach, ale tego, który krąży w organizmie w niewielkich ilościach) przyspiesza kluczowe objawy choroby Alzheimera – wzrost ilości amyloidu i fosfotau, stan zapalny mikrogleju i astrocytów, utratę synaps, aksonów i mieliny oraz utratę pamięci. Zastąpienie tego „endolitu” małymi dawkami specjalnej formy zwanej orotanem litu zapobiega, a nawet częściowo odwraca te zmiany w modelach choroby Alzheimera i u starzejących się, zdrowych myszy. Mechanistycznie, część tego efektu zachodzi poprzez supresję kinazy GSK3β, od dawna wiązanej z patogenezą choroby. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie Nature.

Co dokładnie zrobili naukowcy?

• Myszom podawano dietę pozbawioną litu, co spowodowało spadek jego poziomu w korze mózgowej o około 50%. Spowodowało to przyspieszone procesy „podobne do choroby Alzheimera” u zwierząt: blaszki amyloidowe, fosfotau, neurozapalenie, utratę synaps/mieliny oraz pogorszenie funkcji poznawczych. Niektóre z tych efektów były związane z aktywacją GSK3β.
• Przeprowadzili analizę RNA-seq pojedynczego jądra (w zasadzie „skanowali” aktywność genów według typów komórek mózgowych) i zaobserwowali, że w przypadku niedoboru litu zmiany transkryptomiczne w wielu populacjach komórek pokrywają się ze zmianami w chorobie Alzheimera.
• Wypróbowali orotan litu (LiO), organiczną sól litu, która rzadziej przylega do amyloidu niż standardowy węglan litu (LiC). W niskich dawkach, utrzymujących poziom litu w „naturalnym” zakresie, LiO zapobiegał i/lub odwracał patologię i utratę pamięci u myszy z chorobą Alzheimera oraz zmniejszał stan zapalny związany z wiekiem u myszy zdrowych.

Dlaczego właśnie „orostat”?

Istnieje stara teoria: lit pomaga w leczeniu neurodegeneracji (jest również lekiem psychiatrycznym). W praktyce klinicznej węglan litu często napotyka dwa problemy:

1. Toksyczność w dawkach farmakologicznych (nerki, tarczyca).
2. W mózgach z amyloidem lit pochodzący z węglanu wydaje się być uwięziony w blaszkach i ma mniejszą zdolność do przenikania do pozostałych tkanek.

Autorzy wykazali różnice fizykochemiczne: sole organiczne (w tym LiO) charakteryzują się niższym przewodnictwem/jonizacją i w mniejszym stopniu wiążą się z oligomerami Aβ, przez co są mniej podatne na „utkniecie” w blaszkach miażdżycowych → więcej litu jest dostępne w tkance nieuszkodzonej. W mapowaniu mikrosondowym u myszy, LiO wykazał niższy stosunek „blaszki miażdżycowej do nieblaszki miażdżycowej” i wyższy poziom litu w zdrowych frakcjach hipokampa w porównaniu z LiC.

Co dokładnie poprawiło się u myszy?

• Mniej amyloidu i białka tau-fosfo, więcej białka postsynaptycznego PSD-95.
• Lepsza mielina i więcej oligodendrocytów w ciele modzelowatym.
• Mniej aktywowanych komórek mikrogleju i astrocytów (Iba1, GFAP), niższe poziomy cytokin prozapalnych (IL-6, IL-1β).
• Komórki mikrogleju wykazywały większą aktywność w wychwytywaniu i wykorzystywaniu Aβ (zarówno in vivo u starych myszy, jak i w testach komórkowych).
• Pamięć została przywrócona nawet po rozpoczęciu leczenia LiO w późnych stadiach patologii amyloidowej (test wodnego labiryntu Morrisa), bez zmian w ogólnej aktywności/lęku.

Na poziomie molekularnym LiO zmniejszał aktywność GSK3β (w tym fosforylowanej formy aktywnej) i zwiększał poziom β-kateniny w jądrze, co jest oczekiwanym wskaźnikiem hamowania ścieżki, poprzez którą lit może wpływać na białko tau i plastyczność.

Jak to się ma do ludzi?

• Praca pokazuje, że homeostaza litu nie jest błaha: jej zaburzenie może być wczesnym ogniwem w patogenezie choroby Alzheimera (przynajmniej w modelach). Terapia zastępcza „mikrodawkami” solami omijającymi amyloid wydaje się obiecującym podejściem profilaktycznym lub terapeutycznym – ponownie: w modelach.
• Ważne: nie chodzi tu o „picie suplementów litu”. Niskie stężenia porównywalne z naturalnymi dawały efekty u myszy; bezpieczeństwo/skuteczność u ludzi nie zostały udowodnione. Klasyczny węglan w stężeniach terapeutycznych to inna dawka i ryzyko (dla nerek, tarczycy), a orotan to inna sól, a jego kinetyka/bezpieczeństwo podczas długotrwałego stosowania u osób starszych nie zostały zbadane klinicznie.

Ograniczenia i co dalej

• Jest to badanie na myszach + sekwencjonowanie jądra komórkowego myszy; podobne wyniki należy potwierdzić u ludzi.
• Autorzy starannie dobrali dawki i schematy leczenia. Nie można ich przenieść do kliniki „w stanie obecnym”: konieczne są fazy I–III, ścisły monitoring bezpieczeństwa (elektrolity, nerki, tarczyca) oraz biomarkery dystrybucji litu w mózgu.
• Ciekawe pytania na przyszłość:
  • Czy możliwe jest nieinwazyjne monitorowanie poziomu litu w mózgu?
  • Czy to podejście działa już w przypadku łagodnych zaburzeń poznawczych?
  • Czy jest pomocny w przypadku innych schorzeń amyloidowych lub pourazowych zmian mikroglejowych?
  • Czy istnieją czynniki genetyczne/metaboliczne, które wpływają na homeostazę litu?

Wniosek

Praca delikatnie przybliża ideę: nie tylko amyloid i białko tau, ale także mikroskopijne zmiany w składzie pierwiastkowym mózgu (litu!) mogą znacząco zmienić przebieg choroby. A jeśli uda się przywrócić „prawidłowy” poziom litu w sposób przemyślany i bezpieczny – zwłaszcza za pomocą soli, które nie przylegają do blaszek – może to stać się nową generacją profilaktyki i terapii choroby Alzheimera. Na razie jest to piękna, sprawdzona historia na zwierzętach – ale wystarczająco silna, by przenieść ją na ludzi.