Nowa terapia indukuje utratę wagi u myszy poprzez celowanie w centrum apetytu

Przełomowy artykuł w czasopiśmie Nature opisuje obiecującą nową terapię otyłości, która prowadzi do większej utraty wagi u myszy niż istniejące leki. Podejście to polega na dostarczaniu cząsteczek do ośrodka apetytu w mózgu i wpływaniu na neuroplastyczność mózgu.

„Myślę, że leki dostępne obecnie na rynku są pierwszą generacją leków na odchudzanie. Teraz opracowaliśmy nowy rodzaj leku na odchudzanie, który wpływa na plastyczność mózgu i wydaje się być bardzo skuteczny”.

Tak przynajmniej twierdzi adiunkt i kierownik zespołu Christoffer Clemmensen z Centrum Podstawowych Badań Metabolicznych Fundacji Novo Nordisk na Uniwersytecie Kopenhaskim, starszy autor nowego badania opublikowanego w prestiżowym czasopiśmie naukowym Nature.

W badaniu Christoffer Clemmensen i jego współpracownicy zaprezentowali nowe zastosowanie hormonu odchudzającego GLP-1. GLP-1 może być używany jako „koń trojański” do dostarczania określonej cząsteczki do mózgów myszy, gdzie skutecznie wpływa na plastyczność mózgu, prowadząc do utraty wagi.

„Efekt GLP-1 w połączeniu z tymi cząsteczkami jest bardzo silny. W niektórych przypadkach myszy tracą dwa razy więcej wagi niż myszy leczone samym GLP-1” – mówi Clemmensen.

Oznacza to, że przyszli pacjenci mogą osiągnąć ten sam efekt przy niższej dawce. Co więcej, nowy lek może stać się alternatywą dla tych, którzy nie reagują dobrze na istniejące leki odchudzające.

„Nasze badania na myszach wykazują skutki uboczne podobne do tych, których doświadczają pacjenci leczeni obecnymi lekami odchudzającymi, w tym nudności. Ale ponieważ lek jest tak skuteczny, możemy być w stanie obniżyć dawkę i tym samym zmniejszyć niektóre skutki uboczne w przyszłości – chociaż jeszcze nie wiemy, jak ludzie zareagują na lek” – dodaje.

Testowanie nowego leku na odchudzanie jest nadal w tzw. fazie przedklinicznej, która opiera się na badaniach na komórkach i zwierzętach doświadczalnych. Następnym krokiem są badania kliniczne z udziałem ludzi.

„Wiemy już, że leki na bazie GLP-1 mogą powodować utratę wagi. Cząsteczka, którą dołączyliśmy do GLP-1, wpływa na tzw. układ neuroprzekaźników glutaminergicznych, a w rzeczywistości inne badania na ludziach sugerują, że ta rodzina związków ma znaczny potencjał w zakresie utraty wagi. Interesujące jest to, jaki efekt uzyskujemy, gdy łączymy te dwa związki w jeden lek” – podkreśla Clemmensen.

Lek musi przejść trzy fazy badań klinicznych z udziałem ludzi, co może potrwać osiem lat, zanim będzie dostępny na rynku – powiedział Clemmensen.

Mózg chroni nadmierną masę ciała Clemmensen i jego współpracownicy zainteresowali się cząsteczkami stosowanymi w leczeniu przewlekłej depresji i choroby Alzheimera.

Te cząsteczki blokują receptor białkowy zwany receptorem NMDA, który odgrywa kluczową rolę w długoterminowych zmianach połączeń mózgowych i zyskał naukową uwagę w obszarach uczenia się i pamięci. Leki, które są ukierunkowane na te receptory, wzmacniają i/lub osłabiają określone połączenia neuronowe.

„Ta rodzina cząsteczek może mieć trwały wpływ na mózg. Badania wykazały, że nawet stosunkowo rzadkie zabiegi mogą prowadzić do trwałych zmian w patologiach mózgu. W naszej pracy widzimy również molekularne sygnatury neuroplastyczności, ale w tym przypadku w kontekście utraty wagi” – wyjaśnia.

Ciało ludzkie ewoluowało, aby chronić określoną masę ciała i masę tłuszczu. Z ewolucyjnego punktu widzenia było to prawdopodobnie na naszą korzyść, ponieważ oznaczało, że mogliśmy przetrwać okresy niedoboru żywności. Obecnie niedobory żywności nie są problemem w dużych częściach świata, gdzie coraz więcej ludzi cierpi na otyłość.

„Obecnie ponad miliard ludzi na świecie ma wskaźnik masy ciała wynoszący 30 lub więcej. To sprawia, że coraz ważniejsze staje się opracowywanie leków, które mogą pomóc w leczeniu tej choroby i utrzymaniu niższej masy ciała. To temat, któremu poświęcamy wiele energii w naszych badaniach” — mówi Clemmensen.

Koń trojański dostarcza modulatory neuroplastyczności neuronom regulującym apetyt Wiemy, że leki oparte na hormonie jelitowym GLP-1 skutecznie oddziałują na część mózgu odpowiedzialną za utratę wagi, czyli ośrodek kontrolujący apetyt.

„To, co jest ekscytujące w tym nowym leku – na poziomie komórkowym – to to, że łączy on GLP-1 i cząsteczki blokujące receptor NMDA. Wykorzystuje GLP-1 jako konia trojańskiego, aby dostarczać te małe cząsteczki wyłącznie do neuronów, które wpływają na kontrolę apetytu. Bez GLP-1 cząsteczki, które celują w receptor NMDA, wpływałyby na cały mózg i byłyby niespecyficzne” – mówi postdoc Jonas Petersen z grupy Clemmensena, który jest pierwszym autorem badania i chemikiem, który zsyntetyzował cząsteczki.

Przyjmowanie leków nieswoistych często wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi, co obserwowano już wcześniej w przypadku leków stosowanych w leczeniu różnych schorzeń neurobiologicznych.

„Wiele zaburzeń mózgu jest trudnych do leczenia, ponieważ leki muszą przekroczyć tzw. barierę krew-mózg. Podczas gdy duże cząsteczki, takie jak peptydy i białka, zazwyczaj mają trudności z dostępem do mózgu, wiele małych cząsteczek ma nieograniczony dostęp do całego mózgu. Wykorzystaliśmy specyficzny dostęp GLP-1 do ośrodka kontroli apetytu w mózgu, aby dostarczyć jedną z tych substancji, która w przeciwnym razie byłaby niespecyficzna” — mówi Clemmensen, dodając:

„W tym badaniu skupiliśmy się na otyłości i utracie wagi, ale tak naprawdę jest to zupełnie nowe podejście do dostarczania leków do określonych części mózgu. Mam więc nadzieję, że nasze badania mogą utorować drogę dla zupełnie nowej klasy leków do leczenia takich schorzeń, jak choroby neurodegeneracyjne lub zaburzenia psychiczne”.