Nowa terapia powoduje utratę masy ciała u myszy poprzez działanie na ośrodek apetytu

Przełomowy artykuł w Nature opisuje obiecującą nową terapię otyłości, która prowadzi do większej utraty wagi u myszy w porównaniu z istniejącymi lekami. Podejście to polega na dostarczaniu cząsteczek do ośrodka apetytu w mózgu i wpływaniu na neuroplastyczność mózgu.

„Uważam, że leki dostępne obecnie na rynku to pierwsza generacja leków odchudzających. Teraz opracowaliśmy nowy rodzaj leku odchudzającego, który wpływa na plastyczność mózgu i wydaje się być bardzo skuteczny.”

Tak twierdzi profesor nadzwyczajny i lider grupy Christoffer Clemmensen z Centrum Podstawowych Badań Metabolicznych Fundacji Novo Nordisk na Uniwersytecie w Kopenhadze, który jest głównym autorem nowego badania opublikowanego w prestiżowym czasopiśmie naukowym Nature.

W badaniu Christoffer Clemmensen i jego współpracownicy wykazali nowe zastosowanie hormonu odchudzającego GLP-1. GLP-1 może służyć jako „koń trojański” do dostarczania określonej cząsteczki do mózgów myszy, gdzie skutecznie wpływa na plastyczność mózgu i prowadzi do utraty wagi.

„Działanie GLP-1 w połączeniu z tymi cząsteczkami jest bardzo silne. W niektórych przypadkach myszy tracą dwa razy więcej masy ciała niż myszy leczone samym GLP-1” – mówi Clemmensen.

Oznacza to, że przyszli pacjenci będą mogli osiągnąć ten sam efekt przy niższej dawce. Co więcej, nowy lek może stać się alternatywą dla osób, które źle reagują na dotychczasowe leki odchudzające.

„Nasze badania na myszach wykazują skutki uboczne podobne do tych, których doświadczają pacjenci leczeni obecnymi lekami odchudzającymi, w tym nudności. Jednak ponieważ lek jest tak skuteczny, być może będziemy w stanie obniżyć dawkę i w ten sposób zmniejszyć niektóre skutki uboczne w przyszłości – chociaż nie wiemy jeszcze, jak ludzie zareagują na ten lek” – dodaje.

Testowanie nowego leku na odchudzanie znajduje się wciąż na tzw. Etapie przedklinicznym, który opiera się na badaniach na komórkach i zwierzętach doświadczalnych. Następnym krokiem są badania kliniczne z udziałem ludzi.

„Wiemy już, że leki oparte na GLP-1 mogą prowadzić do utraty wagi. Cząsteczka, którą przyłączyliśmy do GLP-1 wpływa na tzw. Układ neuroprzekaźników glutaminergicznych i faktycznie inne badania na ludziach sugerują, że ta rodzina związków ma znaczny potencjał utraty wagi, taki efekt uzyskamy, gdy połączymy te dwa związki w jeden lek” – podkreśla Clemmensen.

Lek musi przejść trzy fazy badań klinicznych z udziałem ludzi. Według Clemmensena zanim lek będzie dostępny na rynku, może minąć osiem lat.

Mózg chroni przed nadmierną masą ciała Clemmensen i jego współpracownicy zainteresowali się cząsteczkami stosowanymi w leczeniu przewlekłej depresji i choroby Alzheimera.

Cząsteczki te blokują receptor białkowy zwany receptorem NMDA, który odgrywa kluczową rolę w długoterminowych zmianach w łączności mózgu i wzbudził zainteresowanie nauki w dziedzinie uczenia się i pamięci. Leki działające na te receptory wzmacniają i/lub osłabiają określone połączenia nerwowe.

„Ta rodzina cząsteczek może mieć trwały wpływ na mózg. Badania wykazały, że nawet stosunkowo rzadkie leczenie może prowadzić do trwałych zmian w patologii mózgu. W naszej pracy widzimy również molekularne oznaki neuroplastyczności, ale w tym przypadku w kontekście utraty wagi” – wyjaśnia.

Organizm ludzki ewoluował, aby chronić określoną masę ciała i masę tłuszczową. Z ewolucyjnego punktu widzenia było to prawdopodobnie dla nas korzystne, ponieważ umożliwiało przetrwanie okresów niedoborów żywności. Obecnie niedobory żywności nie stanowią problemu w dużych częściach świata, gdzie coraz większa liczba populacji cierpi na otyłość.

„Dziś ponad miliard ludzi na całym świecie wskaźnik masy ciała wynosi 30 lub więcej. Dlatego coraz ważniejsze staje się opracowywanie leków, które pomogą w walce z tą chorobą i pomogą organizmowi w utrzymaniu niższej masy ciała. Poświęcamy wiele uwagi energię do tego tematu w naszych badaniach” – mówi Clemmensen.

Koń trojański dostarcza modulatory neuroplastyczności do neuronów regulujących apetyt. Wiemy, że leki oparte na hormonie jelitowym GLP-1 skutecznie działają na część mózgu kluczową do utraty wagi, czyli ośrodek kontroli apetytu.

„Ekscytujące – na poziomie komórkowym – w tym nowym leku jest to, że łączy on GLP-1 i cząsteczki blokujące receptor NMDA. Wykorzystuje GLP-1 jako konia trojańskiego do dostarczania tych małych cząsteczek wyłącznie do neuronów, które wpływałyby na kontrolę apetytu. Bez GLP-1 cząsteczki ukierunkowane na receptor NMDA wpływałyby na cały mózg, a zatem byłyby niespecyficzne” – mówi postdoc Jonas Petersen z grupy Clemmensena, który jest pierwszym autorem badania i chemikiem, który zsyntetyzował te cząsteczki.

Leki niespecyficzne często niosą ze sobą poważne skutki uboczne, co zaobserwowano wcześniej w przypadku leków stosowanych w leczeniu różnych schorzeń neurobiologicznych.

„Wiele chorób mózgu jest trudnych do wyleczenia, ponieważ leki muszą przekraczać tak zwaną barierę krew-mózg. Podczas gdy duże cząsteczki, takie jak peptydy i białka, zazwyczaj mają trudności z dostępem do mózgu, wiele małych cząsteczek ma nieograniczony dostęp do całego mózgu” Wykorzystaliśmy specyficzny dostęp GLP-1 do ośrodka kontroli apetytu w mózgu, aby dostarczyć jedną z tych substancji, która w innym przypadku byłaby niespecyficzna” – mówi Clemmensen i dodaje:

„W tym badaniu skupiliśmy się na otyłości i utracie wagi, ale w rzeczywistości jest to zupełnie nowe podejście do dostarczania leków do określonych części mózgu. Mam więc nadzieję, że nasze badania mogą utorować drogę do zupełnie nowej klasy leków leczyć te schorzenia.”, takie jak choroby neurodegeneracyjne lub zaburzenia psychiczne.”