Obiecujące podejście do opracowywania tabletek antykoncepcyjnych dla mężczyzn

W ciągu ostatnich 60 lat populacja świata wzrosła ponad 2,6-krotnie. Ten wzrost trwa nadal — prognozy pokazują, że do 2037 r. populacja osiągnie 9 miliardów, w porównaniu z 8 miliardami w 2022 r. Liczby te podkreślają potrzebę planowania rodziny; jednak przełomy w antykoncepcji były nieliczne w ostatnich dekadach. Dotyczy to zwłaszcza mężczyzn, dla których doustne pigułki antykoncepcyjne nie zostały jeszcze opracowane.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Science naukowcy z Baylor College of Medicine i ich współpracownicy wykazali na modelach zwierzęcych, że nowa, niehormonalna, specyficzna dla plemników metoda stanowi obiecującą opcję odwracalnej męskiej antykoncepcji.

„Pomimo faktu, że naukowcy od dawna pracują nad męskimi środkami antykoncepcyjnymi, wciąż nie mamy pigułki antykoncepcyjnej dla mężczyzn” – powiedział główny autor badania dr Martin Matsuk, dyrektor Centrum Odkrywania Leków i kierownik katedry patologii i immunologii w Baylor College of Medicine.

„W tym badaniu skupiliśmy się na nowym podejściu – znalezieniu małej cząsteczki, która hamowałaby kinazę serynowo-treoninową 33 (STK33), białko niezbędne do płodności zarówno u mężczyzn, jak i u myszy”.

Poprzednie badania wykazały, że STK33 odgrywa kluczową rolę w tworzeniu funkcjonalnego plemnika. Myszy, u których wyłączono gen Stk33, były bezpłodne z powodu nieprawidłowego nasienia i słabej ruchliwości plemników. U mężczyzn mutacja genu STK33 również prowadzi do bezpłodności z tych samych powodów. Co ważne, te myszy i mężczyźni nie mają innych defektów, a wielkość jąder pozostaje normalna.

„STK33 wydaje się być obiecującym celem w męskiej antykoncepcji, budzącym minimalne obawy dotyczące bezpieczeństwa” – powiedział Matsuk, który od 30 lat pracuje w Baylor College of Medicine i piastuje kilka prestiżowych stanowisk.

Znalezienie silnego inhibitora STK33 „Wykorzystaliśmy technologię DNA-Encoded Chemistry (DEC-Tec), aby przeszukać naszą kolekcję kilku miliardów związków i odkryć silne inhibitory STK33” — powiedziała pierwsza autorka badania, dr Angela Ku, adiunkt w laboratorium Matsuka. „My i inne grupy wykorzystaliśmy to podejście, aby odkryć silne i selektywne inhibitory kinazy”.

Naukowcy odkryli silne inhibitory STK33 i stworzyli ich zmodyfikowane wersje, aby były bardziej stabilne, silne i selektywne. „Spośród tych zmodyfikowanych wersji CDD-2807 był najskuteczniejszy” – dodał Ku.

„Następnie przetestowaliśmy skuteczność CDD-2807 w naszym modelu myszy” – powiedział współautor badania dr Courtney M. Sutton, adiunkt w laboratorium Matsuk. „Oceniliśmy wiele dawek i schematów leczenia, a następnie określiliśmy ruchliwość i liczbę plemników u myszy, a także ich zdolność do zapłodnienia samic”.

Lek CDD-2807 skutecznie przekraczał barierę krew-jądra i zmniejszał ruchliwość plemników, liczbę plemników i płodność u myszy przy niskich dawkach. „Z przyjemnością zauważyliśmy, że myszy nie wykazywały żadnych oznak toksyczności po leczeniu CDD-2807, lek nie kumulował się w mózgu, a leczenie nie zmieniało wielkości jąder, jak miało to miejsce u myszy z wyłączonym genem Stk33 i mężczyzn z mutacją STK33” — zauważył Sutton.

„Ważne było to, że efekt antykoncepcyjny był odwracalny. Po zaprzestaniu podawania CDD-2807 ruchliwość i liczba plemników zostały przywrócone u myszy i znów stały się płodne”.

„W naszym artykule przedstawiamy również pierwszą strukturę krystaliczną STK33” – powiedział współautor badania dr Choel Kim, profesor nadzwyczajny biochemii i farmakologii molekularnej oraz członek Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center w Baylor College of Medicine.

„Nasza struktura krystaliczna pokazała, jak jeden z naszych silnych inhibitorów oddziałuje z kinazą STK33 w trzech wymiarach. Pozwoliło nam to na modelowanie i projektowanie naszego ostatecznego leku, CDD-2807, o lepszych właściwościach leku”.

„To badanie było prawdziwym przełomem dla naszego zespołu w Baylor Drug Discovery Center i naszych współpracowników” — powiedział współautor badania dr Minxing Teng, adiunkt patologii i immunologii, biochemii i farmakologii molekularnej w Baylor College of Medicine. Teng jest również naukowcem w Texas Cancer Research Institute i członkiem Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center w Baylor.

„Rozpoczynając od genetycznie zweryfikowanego celu antykoncepcyjnego, byliśmy w stanie wykazać, że STK33 jest również chemicznie zweryfikowanym celem antykoncepcyjnym”.

„W nadchodzących latach naszym celem jest dalsza ocena inhibitora STK33 i związków takich jak CDD-2807 u naczelnych, aby określić ich skuteczność jako odwracalnych środków antykoncepcyjnych dla mężczyzn” – podsumował Matsuk.