Perspektywa rosnącego zagrożenia wirusem ospy małpiej

W artykule opublikowanym w Nature Microbiology, Bernard Moss z Laboratorium Chorób Wirusowych Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych podsumowuje i omawia dostępną wiedzę naukową na temat wirusa MPX, przyczyny odzwierzęcej choroby ospy prawdziwej (dawniej znanej jako „ospa małpia”). Biorąc pod uwagę nagły i alarmujący globalny wzrost częstości występowania (z 38 zgłoszonych przypadków w latach 1970–1979 do ponad 91 000 przypadków w latach 2022–2023) oraz pierwszą zgłoszoną dokumentację transmisji drogą płciową (głównie wśród mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami [MSM]), choroba została obecnie uwzględniona w Raporcie o sytuacji zewnętrznej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) nr 30, co podkreśla potrzebę lepszego zrozumienia wirusa w celu zwalczania nowych przypadków.

W niniejszym badaniu przeglądowym zbadano biologię i genetykę MPXV, jego epidemiologię, potencjalne rezerwuary zwierzęce, genetykę funkcjonalną i potencjał wykorzystania modeli zwierzęcych w badaniach w celu ograniczenia rozprzestrzeniania się choroby. Artykuł podkreśla brak aktualnej wiedzy naukowej w tej dziedzinie i potrzebę dodatkowych badań w celu wyjaśnienia mechanizmów interakcji choroby z ludźmi, ze szczególnym uwzględnieniem interpretacji mechanizmów działania trzech znanych typów MPXV (1, 2a i 2b).

Czym jest MPXV i dlaczego lekarze są zaniepokojeni tą chorobą?

Wirus ospy małp (MPXV) jest czynnikiem odzwierzęcym z rodziny wirusów ospy, należącym do rodzaju Orthopoxvirus (podrodzina Chordopoxvirinae). Jest blisko spokrewniony z wirusem ospy prawdziwej (VARV, czynnikiem wywołującym ospę prawdziwą), wirusem ospy krowiej (CPXV) i wirusem ektomelii (ECTV, czynnikiem wywołującym chorobę gryzoni, ospę mysią). MPXV został po raz pierwszy wyizolowany i opisany u małp cynomolgus żyjących w niewoli w 1958 r., a zakażenia u ludzi zostały zidentyfikowane w środkowej i zachodniej Afryce na początku lat 70.

Chociaż nie jest tak klinicznie zjadliwa jak obecnie wyeliminowana ospa prawdziwa, ospa prawdziwa jest znana z objawów rumieniowych zmian skórnych, wysokiej gorączki, wysypek pęcherzykowo-krostkowych i limfadenopatii. Zgłaszano, że współczynnik śmiertelności w przypadku tej choroby wahał się od <3,6% (Afryka Zachodnia) do ~10,6% (Afryka Środkowa). Co alarmujące, liczba zgłoszonych przypadków ospy prawdziwej dramatycznie wzrosła, z 38 przypadków w latach 1970-79 do ponad 91 000 przypadków w latach 2022-23. Wcześniej ograniczona do Afryki Środkowej i Zachodniej, choroba została obecnie zidentyfikowana w Wielkiej Brytanii, Izraelu, Stanach Zjednoczonych, Singapurze i (od listopada 2023 r.) 111 krajach na całym świecie.

Rosnąca globalna częstość występowania, wykrywanie transmisji z człowieka na człowieka i rosnąca globalna śmiertelność (167 potwierdzonych zgonów w latach 2022-23) skłoniły Światową Organizację Zdrowia (WHO) do ogłoszenia MPXV „nagłym przypadkiem zagrożenia zdrowia publicznego o zasięgu międzynarodowym” i uwzględnienia go w Raporcie o sytuacji zewnętrznej nr 30. Niestety, pomimo długiej historii choroby, badania nad MPXV pozostają skąpe. Niniejszy przegląd ma na celu syntezę, zebranie i omówienie dostępnej literatury naukowej na temat epidemiologii trzech znanych kladów MPXV, aby dostarczyć klinicystom i decydentom informacji potrzebnych do powstrzymania rozprzestrzeniania się choroby i potencjalnego osiągnięcia eradykacji podobnej do ospy prawdziwej.

Biologia, Genetyka i Genetyka Funkcjonalna MPXV

Podobnie jak wszystkie inne wirusy ospy prawdziwej, MPXV jest dużym, dwuniciowym wirusem DNA, który wykorzystuje cytoplazmę swoich (zwykle ssaków) komórek gospodarza do przetrwania i replikacji. Biorąc pod uwagę niedobór badań specyficznych dla MPXV, większość naszej wiedzy na temat biologii MPXV opiera się na obserwacjach biologii, epidemiologii i genetyki funkcjonalnej wirusa szczepionkowego (VACV). Krótko mówiąc, wirus najpierw wiąże się z komórką gospodarza, łączy się z błonami komórkowymi, a następnie uwalnia swój rdzeń do cytoplazmy komórki. To uwolnienie uruchamia transkrypcję wirusowych mRNA, które kodują 1. Enzymy do replikacji genomu wirusa, 2. Pośrednie transkrypcyjne mRNA i 3. Białka powierzchniowe do unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza i obrony.

„Tempo ewolucji wirusa jest determinowane przede wszystkim przez tempo mutacji. Polimeraza DNA korygująca pokswirusy ma niski współczynnik błędów, a analizy VARV u ludzi i MPXV u szympansów wskazują odpowiednio 1 × 10−5 i 2 × 10−6 podstawień nukleotydów na miejsce na rok. Ten współczynnik jest znacznie niższy niż 0,8–2,38 × 10−3 i 2 × 10−3 podstawień nukleotydów na miejsce na rok szacowane odpowiednio dla SARS-CoV-223 i wirusa grypy24. Badania in vitro sugerują, że przejściowe duplikacje genów (znane jako model akordeonu) mogą poprzedzać dalsze zdarzenia mutacyjne w orthopoxvirusach, umożliwiając przyspieszoną adaptację do obrony przeciwwirusowej gospodarza”.

Ostatnie badania genetyczne wykazały, że wcześniej zakładany pojedynczy szczep MPXV w rzeczywistości składa się z trzech kladów – kladu 1, występującego głównie w krajach Afryki Środkowej, oraz kladów 2a i 2b, występujących głównie w Afryce Zachodniej. Różnice genomiczne między kladami wahają się od 4-5% (klad 1 kontra klady 2a/2b) i ~2% między kladami 2a i 2b.

„Większość różnic między kladami to niesynonimiczne polimorfizmy nukleotydów i mogą potencjalnie wpływać na replikację lub interakcję z gospodarzem. Jednak prawie wszystkie geny w kladach I, IIa i IIb wydają się nienaruszone, co wskazuje zachowana długość genów interakcji z gospodarzem”.

Badania genetyki funkcjonalnej wykazały, że delecje znacząco ograniczają replikację wirusa u naczelnych innych niż człowiek (NHP), jednak ta dziedzina nauki jest wciąż w powijakach i konieczne są dalsze badania, zanim interwencje genetyczne będzie można wykorzystać w walce z MPXV.

Epidemiologia i rezerwuary zwierzęce

Przed ostatnimi globalnymi epidemiami w latach 2018-19 i 2022-23 przypadki MPOX były w dużej mierze ograniczone do Afryki Środkowej i Zachodniej. Jednak ze względu na konflikty wewnętrzne w regionie, brak placówek badań medycznych na odległych obszarach wiejskich i błędną identyfikację MPOX jako ospy prawdziwej przed jej eradykacją, szacunki częstości występowania MPOX uważa się za niedoszacowane.

„Zgłaszanie przypadków, które jest wymagane w Demokratycznej Republice Konga, ale niepotwierdzone, wykazało tendencję wzrostową w liczbie przypadków: od 38 w latach 1970–1979 do 18 788 w latach 2010–2019 i 6216 w 2020 r. Od 1 stycznia do 12 listopada 2023 r. zgłoszono 12 569 przypadków. Mniej przypadków zgłoszono w innych krajach Afryki Środkowej, w tym w Republice Środkowoafrykańskiej, Kamerunie, Kongo, Gabonie i Sudanie Południowym, gdzie zgłaszanie nie jest obowiązkowe. Uważa się, że pierwotne zakażenie odzwierzęce występuje w wyniku polowania, przetwarzania lub spożywania dzikich zwierząt w lasach tropikalnych”.

Za najczęstszą drogę transmisji MPXV uważa się zwierzęta rezerwuarowe, a drugą najczęstszą drogą są mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami (MSM). Chociaż źródłem pierwszego zidentyfikowanego MPXV były małpy azjatyckie w niewoli, badania dzikich małp nie pozwoliły zidentyfikować zakażonych populacji w Azji. Natomiast duże populacje gryzoni (zwykle nadrzewnych), małp i nietoperzy zakażonych chorobą stwierdzono na nizinach Afryki Środkowej i Zachodniej. Najwyższą częstość występowania stwierdzono u gryzoni z rodzajów Funisciuris i Heliosciuris, które są uważane za główne odzwierzęce rezerwuary choroby.

Pomimo kilku dekad od odkrycia MPXV, nasza wiedza na temat choroby i jej mechanizmów wirusowych pozostaje żałośnie niewystarczająca. Przyszłe badania nad biologią MPXV, w szczególności nad unikaniem odporności gospodarza i interakcjami, pomogą ograniczyć jego transmisję, szczególnie w Afryce.

„Bardziej sprawiedliwa dystrybucja szczepionek i leków, lepsze zrozumienie epidemiologii MPXV, identyfikacja zwierzęcych rezerwuarów MPXV, które mogą przenosić MPXV na ludzi, a także lepsze zrozumienie transmisji z człowieka na człowieka są konieczne, jeśli chcemy lepiej zarządzać lub nawet zapobiegać przyszłym wybuchom MPXV”.