Psychodeliki mogą przynosić korzyści terapeutyczne poprzez wpływ na receptory serotoninowe.

Naukowcy z Icahn School of Medicine w Mount Sinai rzucili światło na złożone mechanizmy, poprzez które klasa narkotyków psychodelicznych wiąże się z receptorami serotoninowymi i aktywuje je, wywołując potencjalne efekty terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, takimi jak depresja i lęk.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature zespół naukowców doniósł, że niektóre leki psychodeliczne wchodzą w interakcję ze słabo poznanym przedstawicielem rodziny receptorów serotoninowych w mózgu, znanym jako 5-HT1A, co przynosi korzyści terapeutyczne w modelach zwierzęcych.

„Psychodeliki, takie jak LSD i psylocybina, przechodzą badania kliniczne, których wstępne wyniki są obiecujące, choć wciąż nie rozumiemy, w jaki sposób oddziałują one na różne cele molekularne w mózgu, wywołując efekty terapeutyczne” – mówi główna autorka Audrey Warren, doktorantka w Icahn Graduate School of Biomedical Sciences w Mount Sinai.

„Nasze badanie po raz pierwszy podkreśla, w jaki sposób receptory serotoniny, takie jak 5-HT1A, prawdopodobnie modulują subiektywne efekty doświadczeń psychodelicznych, a także odgrywają potencjalnie kluczową rolę w ich klinicznie obserwowanym efekcie terapeutycznym”.

LSD i 5-MeO-DMT, substancja psychodeliczna znajdująca się w wydzielinie ropuchy z rzeki Kolorado, znane są ze swoich halucynogennych właściwości poprzez oddziaływanie na receptor serotoninowy 5-HT2A, choć leki te aktywują również receptor 5-HT1A, który jest sprawdzonym celem terapeutycznym w leczeniu depresji i lęku.

Zespół ściśle współpracował z współautorem Daliborem Samesem, doktorem i profesorem Wydziału Chemii Uniwersytetu Columbia, a następnie zsyntetyzował i przetestował pochodne 5-MeO-DMT w testach sygnalizacji komórkowej oraz za pomocą kriomikroskopii elektronowej, aby zidentyfikować składniki chemiczne, które najprawdopodobniej powodują preferencyjną aktywację 5-HT1A w porównaniu z 5-HT2A.

To podejście doprowadziło do odkrycia, że związek o nazwie 4-F,5-MeO-PyrT był najbardziej selektywny dla 5-HT1A w serii. Lyonna Parise, Ph.D., instruktorka w laboratorium Scotta Russo, Ph.D., dyrektora Center for Affective Neuroscience i Icahn Center for Brain and Body Research w Mount Sinai, przetestowała ten wiodący związek w mysim modelu depresji i wykazała, że 4-F,5-MeO-PyrT miał działanie przeciwdepresyjne, które było skutecznie modulowane przez 5-HT1A.

„Udało nam się dostroić platformę 5-MeO-DMT/serotonina tak, aby uzyskać maksymalną aktywność na styku 5-HT1A i minimalną aktywność na styku 5-HT2A” – wyjaśnia starszy autor, dr Daniel Wacker, adiunkt nauk farmakologicznych i neuronauki w Icahn School of Medicine w Mount Sinai.

„Nasze odkrycia sugerują, że receptory inne niż 5-HT2A nie tylko modulują behawioralne efekty substancji psychodelicznych, ale mogą również znacząco przyczyniać się do ich potencjału terapeutycznego. W rzeczywistości byliśmy mile zaskoczeni siłą tego wkładu w 5-MeO-DMT, który jest obecnie testowany w kilku badaniach klinicznych w leczeniu depresji. Wierzymy, że nasze badanie doprowadzi do lepszego zrozumienia złożonej farmakologii substancji psychodelicznych, która obejmuje wiele typów receptorów”.

Naukowcy z Mount Sinai wykonali szczegółowe fotografie receptora serotoninowego i klinicznie potwierdzonego celu leku 5-HT1A za pomocą kriomikroskopii elektronowej, aby pokazać, jak wiążą się substancje psychodeliczne LSD i 5-MeO-DMT, a także selektywna pochodna 5-HT1A 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Zespół odkrył również, że 4-F, 5-MeO-DMT wywiera działanie przeciwdepresyjne w modelach mysich za pośrednictwem 5-HT1A, potencjalnie przyczyniając się do terapeutycznych efektów substancji psychodelicznych obserwowanych w badaniach klinicznych. Autorzy: Audre Warren, dr, farmakologia, i Daniel Wacker, profesor nadzwyczajny nauk farmaceutycznych i neuronauki.

Naukowcy mają nadzieję, że ich przełomowe odkrycia wkrótce doprowadzą do opracowania nowych leków na bazie psychedelików, które nie mają halucynogennych właściwości obecnych leków. Oczekiwanie podsyca odkrycie, że ich główny związek, najbardziej selektywny analog 5-HT1A 5-MeO-DMT, wykazał działanie przeciwdepresyjne bez halucynacji związanych z 5-HT2A.

Kolejnym bezpośrednim celem naukowców jest zbadanie wpływu 5-MeO-DMT w przedklinicznych modelach depresji (biorąc pod uwagę ograniczenia badań nad lekami psychodelicznymi, badania nad pochodnymi 5-MeO-DMT ograniczono do modeli zwierzęcych).

„Wykazaliśmy, że substancje psychodeliczne mają złożone efekty fizjologiczne, angażujące wiele różnych typów receptorów” – podkreśla pierwszy autor Warren – „i jesteśmy teraz gotowi wykorzystać to odkrycie, aby opracować ulepszone terapie dla szerokiego zakresu zaburzeń psychicznych”.