Terapie ewolucyjne: nowa strategia leczenia raka z wykorzystaniem modelowania matematycznego

Rak stwarza poważne wyzwania ze względu na rozwój oporności i potencjalne nawroty. Oporność może wynikać z trwałych zmian genetycznych w komórkach nowotworowych lub niegenetycznych zmian w zachowaniu komórek nowotworowych spowodowanych leczeniem. Standardowe leczenie raka zazwyczaj obejmuje stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki leku w celu skutecznego zabicia komórek wrażliwych na lek. Jednak podejście to często zawodzi w dłuższej perspektywie, ponieważ komórki nowotworowe oporne na lek mogą rosnąć szybciej, gdy wszystkie komórki wrażliwe na lek zostaną zabite.

Ewolucyjne podejście do leczenia, zwane terapią adaptacyjną, personalizuje dawki lub przerwy w leczeniu na podstawie indywidualnych reakcji pacjenta. Celem terapii adaptacyjnej jest utrzymanie wystarczającej liczby wrażliwych komórek, aby kontrolować wzrost komórek opornych. Ostatnie badania i próby kliniczne wykazały, że terapia adaptacyjna może opóźnić rozwój oporności skuteczniej niż leczenie standardowe.

Określenie dawki i przerw w leczeniu dla każdego pacjenta jest trudne, ponieważ rak jest złożonym, rozwijającym się systemem, a każdy pacjent jest wyjątkowy. Modele matematyczne mogą pomóc w opracowaniu takich zindywidualizowanych strategii leczenia. Rzeczywiście, opracowano kilka modeli matematycznych w celu zbadania wpływu różnych strategii leczenia na wyniki leczenia pacjentów. Jednak istniejące modele matematyczne często ignorują wpływ nabytej oporności i plastyczności komórek rakowych. „Nabyta oporność” obejmuje różne rodzaje oporności, które powstają, często z powodu zmian genetycznych. „Plastyczność komórkowa” odnosi się do zdolności komórek rakowych do zmiany swoich fenotypów w odpowiedzi na zmiany w ich mikrośrodowisku, takie jak wahania dawkowania leczenia lub przerwanie leczenia.

Zespół badawczy kierowany przez dr Kim Eunjung z Centrum Badań Informatyki Produktów Naturalnych w Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, dyrektor Oh Sang-rok) opracował teoretyczne podstawy strategii leczenia raka, które uwzględniają ewolucję guza. Opracowali oni model matematyczny do przewidywania ewolucji guza, biorąc pod uwagę nabywanie oporności przez komórki rakowe i ich zdolność do zmiany zachowania fenotypowego (plastyczności) podczas leczenia. Analiza ich modelu ujawniła warunki istnienia skutecznego okna dawkowania, zakresu dawek, które mogą utrzymać objętość guza w punkcie równowagi, w którym objętość guza pozostaje niezmienna i stabilna.

W przypadku niektórych guzów z plastycznością, przerwy w leczeniu pomagają komórkom nowotworowym stać się ponownie wrażliwymi, łącząc się z innymi wrażliwymi komórkami w celu stłumienia wzrostu komórek opornych. Zespół badawczy zaproponował terapię ewolucyjnego dawkowania, która obejmuje leczenie w cyklach składających się z przerw w leczeniu, minimalnych skutecznych dawek i maksymalnych tolerowanych dawek. Przerwy w leczeniu pozwalają plastycznym komórkom nowotworowym odzyskać wrażliwość, po czym stosuje się minimalną skuteczną dawkę w celu kontrolowania objętości guza. Następnie podaje się maksymalną tolerowaną dawkę w celu dalszego zmniejszenia wielkości guza. Ten cykl dawkowania skutecznie kontroluje objętość guza do poziomu, który można opanować. Symulacje numeryczne proponowanych strategii stosowanych u pacjenta z czerniakiem dodatkowo ilustrują te ustalenia. Wyniki pokazują, że ewolucyjne dawkowanie może zmienić dynamikę guza, utrzymując wielkość guza poniżej akceptowalnego poziomu.

Opracowany model matematyczny może przewidzieć efektywny zakres dawkowania kandydatów na leczenie raka przed badaniami klinicznymi. Może pomóc określić działanie przeciwnowotworowe nowych metod leczenia i zidentyfikować efektywny zakres dawkowania dla każdego leku. Ponadto model ułatwia opracowywanie spersonalizowanych strategii leczenia raka, biorąc pod uwagę dynamikę ewolucyjną guza u każdego pacjenta w trakcie leczenia.

Cytat: „W bieżącym badaniu podkreśliliśmy rolę plastyczności fenotypowej komórek nowotworowych w poprawie możliwości leczenia guza za pomocą cyklicznych dawek ewolucyjnego leczenia” — powiedział dr Kim Yunjung z Centrum Badań Informatyki Produktów Naturalnych w Koreańskim Instytucie Nauki i Technologii.

Wspomniała również o planach wykorzystania modelu matematycznego do zaprojektowania badań na zwierzętach i badań klinicznych potencjalnych leków przeciwnowotworowych pochodzących z produktów naturalnych, których celem jest ustalenie schematów dawkowania skutecznie kontrolujących obciążenie guzem.

Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie ScienceDirect.