Terapia ewolucyjna: nowa strategia leczenia raka z wykorzystaniem modelowania matematycznego

Rak stwarza poważne wyzwania ze względu na rozwój oporności i prawdopodobieństwo nawrotu. Oporność może wystąpić w wyniku trwałych zmian genetycznych w komórkach nowotworowych lub niegenetycznych zmian w zachowaniu komórek nowotworowych spowodowanych leczeniem. Standardowe leczenie raka zwykle polega na stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki leku w celu skutecznego zabicia komórek wrażliwych na lek. Jednak to podejście często zawodzi na dłuższą metę, ponieważ lekooporne komórki nowotworowe mogą rosnąć szybciej, gdy wszystkie komórki wrażliwe na leki zostaną zniszczone.

Ewolucyjne podejście do leczenia zwane terapią adaptacyjną polega na personalizacji dawki leczenia lub przerw na podstawie indywidualnych reakcji pacjenta. Celem terapii adaptacyjnej jest utrzymanie wystarczającej liczby wrażliwych komórek, aby kontrolować wzrost komórek opornych. Ostatnie badania i próby kliniczne wykazały, że terapia adaptacyjna może opóźniać rozwój oporności skuteczniej niż leczenie standardowe.

Określenie dawkowania i odstępów między leczeniem dla każdego pacjenta jest wyzwaniem, ponieważ rak to złożony, ewoluujący system, a każdy pacjent jest wyjątkowy. Modele matematyczne mogą pomóc w opracowaniu takich zindywidualizowanych strategii leczenia. W rzeczywistości opracowano kilka modeli matematycznych w celu zbadania wpływu różnych strategii leczenia na wyniki leczenia pacjentów. Jednakże istniejące modele matematyczne często ignorują wpływ nabytej oporności i plastyczności komórek nowotworowych. „Oporność nabyta” obejmuje różne rodzaje oporności, które powstają często w wyniku zmian genetycznych. „Plastyczność komórek” odnosi się do zdolności komórek nowotworowych do zmiany fenotypu w odpowiedzi na zmiany w ich mikrośrodowisku, takie jak wahania dawki leku lub przerwanie leczenia.

Zespół badawczy kierowany przez dr Yunjung Kim z Centrum Badań nad Informatyką Produktów Naturalnych w Koreańskim Instytucie Nauki i Technologii (KIST, dyrektor Oh Sangrok) opracował teoretyczne ramy strategii leczenia raka, które uwzględniają ewolucję nowotworu. Opracowali model matematyczny umożliwiający przewidywanie ewolucji nowotworu, biorąc pod uwagę nabywanie oporności przez komórki nowotworowe i ich zdolność do zmiany zachowania fenotypowego (plastyczności) podczas leczenia. Analiza ich modelu ujawniła warunki istnienia skutecznego okna dawkowania, czyli zakresu dawek, które mogą utrzymać objętość guza w punkcie równowagi, w którym objętość guza pozostaje stała i stabilna.

W przypadku niektórych nowotworów plastycznych przerwy w leczeniu pomagają komórkom nowotworowym ponownie zacząć reagować, łącząc się z innymi wrażliwymi komórkami w celu zahamowania wzrostu komórek opornych. Zespół badawczy zaproponował terapię dawkowaniem ewolucyjnym, która polega na leczeniu w cyklach składających się z przerw w leczeniu, minimalnych dawek skutecznych i maksymalnych dawek tolerowanych. Przerwanie leczenia pozwala plastikowym komórkom nowotworowym odzyskać czucie, po czym podaje się minimalną skuteczną dawkę w celu kontrolowania objętości guza. Następnie podaje się maksymalną tolerowaną dawkę w celu dalszego zmniejszenia wielkości guza. Ten cykl dawkowania skutecznie kontroluje objętość guza na możliwym do kontrolowania poziomie. Symulacje numeryczne proponowanych strategii zastosowanych u pacjenta z czerniakiem dodatkowo ilustrują te ustalenia. Wyniki pokazują, że dawkowanie ewolucyjne może zmienić dynamikę nowotworu, utrzymując jego rozmiar poniżej akceptowalnego poziomu.

Opracowany model matematyczny może przewidzieć skuteczny zakres dawkowania kandydatów do leczenia raka przed badaniami klinicznymi. Może pomóc w określeniu przeciwnowotworowego działania nowych metod leczenia i określeniu skutecznego zakresu dawkowania każdego leku. Ponadto model ułatwia opracowywanie spersonalizowanych strategii leczenia raka, biorąc pod uwagę ewolucyjną dynamikę nowotworu u każdego pacjenta podczas leczenia.

Cytat: „W bieżącym badaniu podkreśliliśmy rolę fenotypowej plastyczności komórek nowotworowych w poprawie możliwości kontrolowania obciążenia nowotworem poprzez cykliczne dawki terapii ewolucyjnych” – powiedział dr Kim Youngjung z Centrum Badań nad Produktami Naturalnymi w Uniwersytecie Koreański Instytut Nauki i Technologii.

Wspomniała także o planach wykorzystania modelu matematycznego do projektowania eksperymentalnych badań na zwierzętach i prób klinicznych potencjalnych leków przeciwnowotworowych pochodzących z produktów naturalnych, w celu ustalenia schematów dawkowania skutecznie kontrolujących obciążenie nowotworem.

Wyniki badania opublikowano w ScienceDirect.