Zidentyfikowano białko odpowiedzialne za genetyczną chorobę zapalną

Zespół badaczy pod przewodnictwem dr Hirotsugu Oda z CECAD Cluster of Excellence for Aging Research na Uniwersytecie w Kolonii odkrył rolę, jaką pewien kompleks białkowy odgrywa w niektórych formach dysregulacji immunologicznej. Wynik ten może doprowadzić do opracowania nowych podejść terapeutycznych mających na celu zmniejszenie autoinflacji i „przywrócenie” układu odpornościowego pacjentów cierpiących na genetyczną dysfunkcję tego kompleksu białkowego.

Badanie zatytułowane „Utrata funkcji biallelicznego ludzkiego białka SHARPIN wywołuje autozapalenie i niedobór odporności” zostało opublikowane w czasopiśmie Nature Immunology.

Liniowy kompleks składający ubikwitynę (LUBAC), składający się z białek HOIP, HOIL-1 i SHARPIN, od dawna jest uznawany za kluczowy w utrzymaniu homeostazy immunologicznej. Poprzednie badania na myszach wykazały poważne konsekwencje utraty SHARPIN, prowadzące do ciężkiego zapalenia skóry z powodu nadmiernej śmierci komórek skóry. Jednak konkretne konsekwencje zdrowotne niedoboru SHARPIN u ludzi pozostają niejasne.

Zespół badawczy po raz pierwszy opisał dwie osoby z niedoborem genu SHARPIN, u których występowały objawy samoinflacji i niedoboru odporności, ale co zaskakujące, nie występowały u nich problemy dermatologiczne, jak to miało miejsce u myszy.

Po dalszych badaniach stwierdzono, że u tych osób występuje upośledzona kanoniczna odpowiedź NF-κB, ważny szlak odpowiedzi immunologicznej. Wykazano również u nich zwiększoną podatność na śmierć komórek wywołaną przez członków superrodziny czynnika martwicy nowotworu (TNF). Leczenie jednego pacjenta z niedoborem SHARPIN terapią anty-TNF, która specyficznie hamuje śmierć komórek wywołaną przez TNF, doprowadziło do całkowitego ustąpienia autoinflacji na poziomie komórkowym i w obrazie klinicznym.

Badanie pokazuje, że nadmierna i niekontrolowana śmierć komórek odgrywa kluczową rolę w genetycznych ludzkich chorobach zapalnych. Zespół Ody dodał niedobór SHARPIN jako nowego członka grupy genetycznych ludzkich chorób zapalnych, które proponują nazwać „wrodzonymi błędami śmierci komórek”.

Ochrona przed dysregulacją odpornościową Badanie zostało rozpoczęte w laboratorium dr. Dana Kastnera w Narodowym Instytucie Zdrowia (NIH) w Stanach Zjednoczonych. Naukowcy mieli tam okazję obserwować jednego pacjenta z niewyjaśnionymi epizodami gorączki, zapalenia stawów, zapalenia okrężnicy i niedoboru odporności, które wystąpiły w dzieciństwie.

Po uzyskaniu świadomej zgody przeprowadzili sekwencjonowanie eksomu u pacjenta i członków jego rodziny i odkryli, że pacjent miał niszczycielską odmianę genetyczną w genie SHARPIN, która doprowadziła do niewykrywalnych poziomów białka SHARPIN. Odkryli również, że komórki pacjenta wykazywały zwiększoną skłonność do obumierania zarówno w komórkach hodowanych, jak i w biopsjach pacjenta.

Niedobór SHARPIN u ludzi powoduje autozapalenie i glikogenozę wątroby. Źródło: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Zespół odkrył również, że rozwój limfoidalnych centrów germinalnych – wyspecjalizowanych mikrostruktur w migdałkach gardłowych, które są krytyczne dla dojrzewania komórek B naszego układu odpornościowego, a zatem dla produkcji przeciwciał – został znacznie zmniejszony z powodu zwiększonej śmiertelności komórek B. Odkrycia te wyjaśniają niedobór odporności u pacjentów i podkreślają ważną rolę LUBAC w utrzymaniu homeostazy immunologicznej u ludzi.

„Nasze badanie podkreśla krytyczne znaczenie LUBAC w ochronie przed dysregulacją immunologiczną. Wyjaśniając mechanizmy molekularne leżące u podstaw niedoboru LUBAC, torujemy drogę nowym strategiom terapeutycznym mającym na celu przywrócenie homeostazy immunologicznej” – powiedział Oda, główny autor badania.

Dodał: „Jeden z pacjentów z niedoborem SHARPIN był przykuty do wózka inwalidzkiego przez lata, zanim go zobaczyliśmy. Jego kostki były zapalone i chodzenie sprawiało mu zbyt duży ból. Diagnoza genetyczna pozwoliła nam określić właściwą ścieżkę molekularną leżącą u podstaw jego schorzeń”.

Od kiedy pacjent zaczął otrzymywać terapię anty-TNF, nie odczuwa żadnych objawów od prawie siedmiu lat. „Jako klinicysta i naukowiec cieszę się, że mam okazję pozytywnie wpłynąć na życie jednego pacjenta poprzez nasze badania” – podsumował Oda.