Znaczenie rytmiczności układu odpornościowego dla wzrostu guza

Naukowcy z Uniwersytetu Genewskiego i Uniwersytetu Ludwika i Maksymiliana w Monachium wykazali wpływ zmian zachodzących w układzie odpornościowym nowotworów na diagnostykę i leczenie pacjentów, badając je w ciągu dnia.

Najbardziej obiecujące obecnie dostępne metody leczenia przeciwnowotworowego to immunoterapie, których celem jest wzmocnienie układu odpornościowego pacjentów w walce z rakiem. Jednak pomimo wysokiej skuteczności tych metod w niektórych przypadkach ich sukces bywa rozczarowujący. Jak można wyjaśnić tę zmienność?

W poprzednich badaniach zespół z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) i Uniwersytetu Ludwika i Maksymiliana w Monachium (LMU) odkrył, że rytmiczność układu odpornościowego ma znaczenie dla wzrostu guza. Ci sami naukowcy wykazali teraz, że profil odpornościowy guzów różni się znacząco w zależności od pory dnia, w której wykonuje się biopsje.

Te tymczasowe zmiany mogą prowadzić do błędnej diagnozy i niewłaściwego leczenia. Ponadto niektóre wcześniej ignorowane cele terapeutyczne mogą okazać się kluczowe w walce z chorobą. Odkrycia opublikowane w czasopiśmie Cell mogą mieć istotne implikacje dla opieki klinicznej i odkrywania leków.

W 2022 r. zespół badawczy kierowany przez Christopha Scheiermanna, profesora w Katedrze Patologii i Immunologii oraz Centrum Badań nad Zapaleniem na Wydziale Lekarskim UNIGE i Uniwersytecie w Monachium, zaobserwował nieoczekiwane zjawisko: wzrost i nasilenie guzów były powiązane z rytmem dobowym komórek odpornościowych. „Ale aby wykorzystać te wyniki w kontekście klinicznym, musieliśmy zrozumieć ich szczegóły w modelu zbliżonym do rzeczywistości” – mówi Scheiermann.

Aby to zrobić, naukowcy wstrzyknęli grupie myszy komórki czerniaka, a następnie pobrali powstałe guzy o różnych porach dnia dwa tygodnie później. W zależności od pory dnia, a zatem od aktywacji układu odpornościowego zwierzęcia, liczba komórek układu odpornościowego, a także ich rodzaj i cechy, znacząco się różniły. Może to mieć ważne implikacje w warunkach klinicznych.

Źródło: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

„W szpitalu pacjenci przechodzą biopsję w celu zidentyfikowania guza i jego cech immunologicznych” — wyjaśnia Scheierman. „Leczenie, a w szczególności immunoterapia, jest następnie ustalane na podstawie tej oceny. Teraz, w zależności od czasu biopsji, liczba naciekających komórek odpornościowych może być bardzo wysoka — a guz jest klasyfikowany jako „gorący” — lub bardzo niska („zimny”), nawet jeśli jest to ten sam guz. Wykonanie biopsji w niewłaściwym czasie może prowadzić do błędnej diagnozy”.

Spojrzenie na czas immunoterapii

Aby jak najbardziej zbliżyć się do rzeczywistości klinicznej, naukowcy zastosowali w swoich grupach myszy dwa zatwierdzone i szeroko stosowane sposoby leczenia: komórki CAR-T (specjalnie zaprojektowane, aby rozpoznawać i atakować białka specyficzne dla nowotworów) oraz inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, które tłumią naturalne hamulce układu odpornościowego, aby zwiększyć jego aktywację przeciwko nowotworom.

„Podane w złym momencie, te metody leczenia nie miały żadnego efektu. Podane we właściwym momencie, obciążenie guzem mogło zostać znacząco zmniejszone”, wyjaśnia Scheierman. „Liczba komórek odpornościowych obecnych lub nieobecnych w guzie jest czynnikiem, ale tak samo jak ich cechy i zachowanie”.

Rzeczywiście, w zależności od modulacji elementów molekularnych użytych do stworzenia tych metod leczenia, czas ich zastosowania staje się kluczowy. W odpowiednim momencie komórki, które mają zostać zniszczone, są natychmiast rozpoznawane. W niewłaściwym momencie cząsteczki docelowe są wyrażane na niższym poziomie, a lek nie ma żadnego efektu.

Dostosowanie harmonogramów i metod leczenia

Te badania na myszach są poparte analizami wskaźników przeżywalności pacjentów po immunoterapii. Leczenie poranne – w szczytowym momencie aktywacji układu odpornościowego u ludzi – jest systematycznie powiązane z lepszymi wskaźnikami przeżywalności. Planowane są badania mające na celu ocenę wpływu zmiany czasu badań przesiewowych i leczenia na pacjentów. Inne projekty będą badać potencjalne cele leków, które do tej pory były niedoceniane.

Co więcej, odkrycia dotyczące rytmów immunologicznych mają jeszcze szersze implikacje: z jednej strony w kontekście medycyny spersonalizowanej, w celu dostosowania podejść terapeutycznych do profili czasowych pacjentów (10-20% ludzi ma rytm biologiczny, który nie pokrywa się z populacją ogólną), a z drugiej w kontekście innych patologii, zwłaszcza chorób autoimmunologicznych.