Badania bliźniacze ujawniają wczesne sukcesy w opracowaniu szczepionki mRNA przeciwko HIV

Prace nad stworzeniem szczepionki przeciwko HIV zostały spowolnione z powodu trudności w nakierowaniu przeciwciał neutralizujących na właściwe miejsca w różnych wariantach wirusa HIV. Przeciwciała neutralizujące to białka wytwarzane przez układ odpornościowy, które wiążą się z wirusami, bakteriami lub innymi patogenami i blokują ich aktywność.

Większość obecnych podejść opiera się na rozpuszczalnych trimerach białkowych glikoproteiny otoczki HIV-1 (Env), strukturach znajdujących się na powierzchni wirusa, które są niezbędne do przyłączenia się i wniknięcia do komórek gospodarza. Działania te koncentrują się na stworzeniu stabilnych, naturalnie wyglądających trimerów Env, które wiernie naśladują funkcjonalny kolczasty charakter wirusa, pełniąc funkcję celu treningowego dla przeciwciał neutralizujących, które mogłyby potencjalnie atakować konserwatywne regiony wspólne dla szerokiej gamy wariantów HIV.

Szereg złożonych molekularnie przeszkód uniemożliwił tym szczepionkom działanie zgodnie z przeznaczeniem. Chociaż natywne trimery indukują produkcję przeciwciał, nie działają one neutralizująco i zazwyczaj atakują te części zasady trimeru Env, które nie blokują funkcji przyłączania i wejścia.

Dwa nowe badania opublikowane w czasopiśmie Science Translational Medicine przedstawiają wyniki badań klinicznych szczepionek mRNA przeciwko wirusowi HIV.

Zespół naukowców ze Scripps Institute opracował szczepionkę przeciwko HIV kodowaną przez mRNA, która kieruje odpowiedź immunologiczną z dala od miejsc niedocelowych i koncentruje się na miejscach przyłączenia i wniknięcia wirusa.

W badaniu zatytułowanym „Szczepienie za pomocą trimeru otoczki HIV związanego z błoną, kodowanego mRNA, indukuje wytwarzanie przeciwciał neutralizujących w modelach zwierzęcych” naukowcy wygenerowali i porównali dostarczane za pomocą mRNA wersje ustabilizowanego trimeru otoczki HIV (BG505 MD39.3) w formie rozpuszczalnej i związanej z błoną, aby ocenić ich zdolność do kierowania odpowiedzią immunologiczną do interesujących miejsc docelowych.

W wersji rozpuszczalnej komórki otrzymują instrukcję syntezy trimerów HIV Env, które po translacji są uwalniane do przestrzeni pozakomórkowej. Białka te nie są zakotwiczone w błonie komórkowej i swobodnie unoszą się w powietrzu.

W wersji związanej z błoną komórkową komórki syntetyzują trimery HIV Env, które są przyłączane do powierzchni komórki poprzez domenę transbłonową.

Wyniki wykazały, że związany z błoną komórkową trimer otoczki wirusa HIV wywoływał powstawanie przeciwciał neutralizujących u królików i naczelnych (makaki rezus) w silniejszym stopniu niż rozpuszczalna wersja tego samego antygenu.

Testy odpowiedzi limfocytów T wykazały silną odpowiedź limfocytów T CD4+ w obu grupach szczepionek mRNA. Odpowiedzi limfocytów T CD8+ wykryto u większości zwierząt otrzymujących szczepionkę mRNA związaną z błoną komórkową i były one praktycznie nieobecne w grupie z wersją rozpuszczalną, a wiązanie się limfocytów B pamięci poza miejscem docelowym było rzadsze. Próbki szpiku kostnego pobrane prawie rok po szczepieniu wykazały obecność przetrwałych komórek plazmatycznych specyficznych dla Env.

Badanie kliniczne przeprowadzone przez Fred Hutchinson Cancer Center po raz pierwszy wykazało na ludziach, że szczepionki mRNA przeciwko HIV mogą indukować przeciwciała neutralizujące. Wyniki pokazały, że kodowane przez mRNA trimery otoczki HIV związane z błoną komórkową wywołały reakcję przeciwciał neutralizujących u większości uczestników.

W badaniu klinicznym fazy I, zatytułowanym „Szczepienie trimerami otoczki HIV kodowanymi mRNA i związanymi z błoną komórkową indukuje przeciwciała neutralizujące drugiego rzędu”, naukowcy opracowali trzy konstrukty szczepionek kodujące stabilizowane trimery otoczki HIV w formie rozpuszczalnej lub związanej z błoną komórkową. Trzecia wersja zawierała mutację, która zakłóca wiązanie CD4, redukując niepożądane zmiany konformacyjne w trimerze.

W badaniu wzięło udział 108 dorosłych pacjentów HIV-ujemnych w wieku od 18 do 55 lat, w 10 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Otrzymali oni trzy dawki jednego z sześciu schematów szczepień. Trzy szczepienia trimerami związanymi z błoną komórkową wywołały produkcję przeciwciał neutralizujących u 80% uczestników. Odpowiedź pojawiła się po drugiej dawce i nasiliła się po trzeciej.

Przeciwciała nagłówkowe w surowicy pozostawały wykrywalne sześć miesięcy po ostatnim szczepieniu. Wiązanie przeciwciał z epitopami niedocelowymi było wyższe w tej grupie, a częstość wiązania się komórek B pamięci z neutralizującymi fragmentami trimeru Env, odpowiedzialnymi za funkcje przyłączania i wnikania, była wyższa.

Zidentyfikowano alarm bezpieczeństwa: u 6,5% uczestników wystąpiła łagodna do umiarkowanej przewlekła pokrzywka. Wszystkie wersje szczepionki były powiązane z tym zdarzeniem. Większość objawów ustąpiła lub uległa złagodzeniu po podaniu leków przeciwhistaminowych, ale u dwóch uczestników objawy utrzymywały się przez ponad 32 miesiące. Jeden ciężki przypadek pokrzywki wymagał krótkotrwałej hospitalizacji.

Autorzy doszli do wniosku, że szczepionki mRNA kodujące trimery HIV związane z błoną komórkową skutecznie wywołują produkcję przeciwciał neutralizujących drugiego rzędu (odpornych na HIV), trwałą odpowiedź pamięci komórkowej komórek B i aktywność komórek T CD4+.

Chociaż wygenerowane przeciwciała pozostają w dużej mierze specyficzne dla danego szczepu, wyniki tych dwóch publikacji stanowią ważny krok w opracowaniu szczepionki przeciw HIV z wykorzystaniem technologii mRNA. Aby uzyskać szeroką ochronę przed HIV, konieczne będą dalsze badania nad zwiększeniem aktywności neutralizującej.