Badanie łączy białko wydzielane przez naczynia krwionośne z lekoopornym rakiem

Rak jest jedną z głównych przyczyn śmierci na świecie. Jednym z głównych powodów, dla których rak jest tak śmiertelną chorobą, jest zdolność komórek rakowych do stawania się opornymi na leki.

Po dziesięcioleciach badań medycznych naukowcy zrozumieli, że złośliwe guzy często zawierają specjalną populację komórek zwanych komórkami macierzystymi raka (CSC). Podobnie jak normalne komórki macierzyste, CSC mogą samoreplikować się i różnicować w różne typy komórek w obrębie guza, odgrywając ważną rolę nie tylko we wzroście guza i przerzutach, ale także w rozwoju lekooporności.

Niestety, opracowanie terapii, które bezpośrednio celują w CSC, okazało się trudne, biorąc pod uwagę ich zdolność do adaptacji i ponownego zasiedlania. Dlatego niektórzy badacze zwrócili uwagę na naczynia krwionośne w tkance guza.

W ciągu ostatnich kilku lat naukowcy odkryli, że pewne subpopulacje komórek śródbłonka (komórek wyściełających naczynia krwionośne) wydzielają czynniki angiokrynowe, które regulują proliferację i dojrzewanie komórek macierzystych. Zrozumienie, które komórki produkują te czynniki i jakie są ich funkcje w mikrośrodowisku guza, może z kolei doprowadzić do opracowania nowych terapii nowotworowych.

W obliczu tych faktów zespół badawczy z Japonii, w którego skład weszli profesor Hiroyasu Kidoya i dr Yumiko Hayashi z Katedry Zintegrowanej Biologii Naczyniowej Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu w Fukui, przeprowadził badanie dotyczące wydzielanego białka Sfrp1 (frizzled-related protein 1), czynnika angiokrynowego, aby wyjaśnić jego rolę w tkankach nowotworowych.

Wyniki ich badań opublikowano w internetowym czasopiśmie In Vitro Cellular & Developmental Biology.

„Podczas gdy naczynia krwionośne są zazwyczaj uważane jedynie za drogi dla tlenu i składników odżywczych, nasze badanie skupiło się na zupełnie innej funkcji naczyń krwionośnych, a mianowicie na produkcji czynników angiokrynowych. Przeprowadziliśmy to badanie z myślą, że czynniki angiokrynowe mogą również brać udział w progresji guza i staraliśmy się dowiedzieć, czy Sfrp1 wpływa na utrzymanie CSC i tkanki guza w ogóle”, wyjaśnia profesor Kidoya.

Aby wyjaśnić te pytania, naukowcy stworzyli myszy Sfrp1 knockout (Sfrp1-KO) przy użyciu edycji genu CRISPR-Cas9. Następnie przeszczepili guzy raka płuc do myszy Sfrp1-KO i dzikiego typu i obserwowali efekty Sfrp1 (lub jego braku) przy użyciu standardowych technik, takich jak barwienie immunohistochemiczne, cytometria przepływowa i ilościowa analiza ekspresji genetycznej.

Wstępne eksperymenty wykazały, że Sfrp1 jest wytwarzany przez niewielki podzbiór komórek śródbłonka naczyniowego w tkance guza i że jego obecność jest ważna dla wzrostu guza. Wzrost guza został zahamowany u myszy Sfrp1-KO, a przeszczepione komórki guza nadmiernie eksprymujące Sfrp1 skutkowały szybszym wzrostem guza.

Co ciekawe, badacze odkryli, że guzy pozbawione Sfrp1 nie były w stanie utrzymać znaczących populacji CSC w późnych stadiach wzrostu guza, pomimo że te guzy miały wyższy początkowy odsetek CSC. To odkrycie jest szczególnie ważne, ponieważ wskazuje na jedną z biologicznych ról Sfrp1 w mikrośrodowisku guza i jego udział w patologii raka.

„Niektóre CSC w tkankach nowotworowych znajdują się w stanie zatrzymania proliferacji komórek, a ich obecność promuje wzrost guza i oporność na leki przeciwnowotworowe” – wyjaśnia profesor Kidoya. „Nasze wyniki wskazują, że Sfrp1 może regulować samoreprodukcję CSC i przejściowy wzrost złośliwy, a także utrzymywać uśpienie”.

Dalsze wyniki wykazały, że Sfrp1 nie wpływa na strukturę naczyń krwionośnych w obrębie guza, co sugeruje, że obserwowane efekty na wzrost guza nie są związane z układem naczyniowym. Zamiast tego analiza ekspresji genetycznej wykazała, że Sfrp1 promuje utrzymanie CSC poprzez modulację dobrze zachowanej ścieżki sygnałowej Wnt (ewolucyjnie zachowanej ścieżki, która reguluje ważne aspekty determinacji losu komórki, migracji komórek i organogenezy podczas rozwoju embrionalnego).

Ogólnie rzecz biorąc, nowa wiedza uzyskana dzięki temu badaniu może utorować drogę do opracowania nowych terapii przeciwnowotworowych, ukierunkowanych na mechanizmy pomagające w utrzymaniu komórek CSC.

„Ukierunkowanie na wyspecjalizowane komórki śródbłonka naczyniowego biorące udział w produkcji czynników angiokrynowych może pomóc w zakłóceniu niszy komórek CSC, co może okazać się potencjalnym sposobem na zahamowanie wzrostu guza przy minimalnych skutkach ubocznych” – podsumowuje profesor Kidoya.

„Uważam, że może to doprowadzić do opracowania metod leczenia pacjentów z trudnymi do leczenia nowotworami, których guzy są oporne na leki przeciwnowotworowe, a także terapii hamujących nawrót nowotworu i przerzuty”.

Dalsze badania oparte na tych odkryciach staną się kamieniem milowym w kierunku skutecznego leczenia raka opornego na leki.