Białka we krwi mogą ostrzegać przed rakiem na ponad siedem lat przed jego zdiagnozowaniem

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Communications brytyjscy naukowcy przyjrzeli się powiązaniom między 1463 białkami osocza a 19 nowotworami, stosując podejścia obserwacyjne i genetyczne u uczestników z UK Biobank. Znaleźli 618 powiązań białko-nowotwór i 317 biomarkerów nowotworowych, w tym 107 przypadków wykrytych w ciągu siedmiu lat przed diagnozą nowotworu.

Białka odgrywają kluczową rolę w większości procesów biologicznych, w tym w rozwoju raka, a niektóre z nich są znanymi czynnikami ryzyka lub biomarkerami raka. Podczas gdy poprzednie badania zidentyfikowały poszczególne białka związane z rakiem, nowe metody proteomiki multipleksowej umożliwiają jednoczesną ocenę białek na dużą skalę, w szczególności tych, które pozostają niezbadane w kontekście ryzyka raka.

Badania prospektywne napotykają na trudności z powodu czynników zakłócających i stronniczości, ale zmienność genetyczna, która wpływa na poziom białka, dostarcza dodatkowych dowodów. Predyktory genetyczne, zwłaszcza cis-pQTL (loci cech ilościowych białek), dostarczają solidnych dowodów na powiązania między białkami a rakiem. Integracja podejść obserwacyjnych i genetycznych zwiększa prawdopodobieństwo zidentyfikowania białek, które mogą być przyczynowo powiązane z rozwojem i progresją raka.

To połączone podejście pomaga lepiej zrozumieć biologię raka, zidentyfikować cele terapeutyczne i odkryć diagnostyczne biomarkery. Dlatego w tym badaniu naukowcy zastosowali zintegrowaną strategię multi-omiczną łączącą prospektywne analizy kohortowe i eksomowe w celu zidentyfikowania białek potencjalnie zaangażowanych w etiologię raka.

W badaniu wykorzystano dane z UK Biobank, prospektywnej kohorty 44 645 dorosłych (po wykluczeniu) w wieku 39–73 lat, ze średnim okresem obserwacji 12 lat. Uczestnicy przeszli ocenę obejmującą kwestionariusz, pomiary antropometryczne i pobranie próbek krwi. Próbki osocza analizowano przy użyciu Olink Proximity Extension Assay w celu ilościowego określenia 1463 białek. Dane dotyczące rejestracji nowotworów i zgonów uzyskano poprzez połączenie z krajowymi rejestrami. Dane sekwencjonowania eksomu wykorzystano do zbadania powiązań genetycznych z poziomami białek.

Wyniki i dyskusja Analizy obserwacyjne obejmowały 4921 przypadków raka ze średnią wieku 66,9 lat. U osób, u których rozwinął się rak, stwierdzono starszy wiek, wyższy poziom uzależnienia i historię rodzinną raka w porównaniu z ogólną próbą analizy. Kobiety z rakiem miały mniej dzieci, wcześniejszy początek menstruacji, wyższy poziom statusu pomenopauzalnego, stosowały terapię hormonalną i nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

Łącznie 371 białek wykazało istotne powiązania z ryzykiem co najmniej jednego typu nowotworu, co dało 618 powiązań białko-nowotwór. Spośród tych powiązań 304 było powiązanych z białkami wzbogaconymi w ekspresję mRNA w tkankach kandydackich lub komórkach pochodzenia nowotworowego. Większość powiązań stwierdzono dla białek związanych z nowotworami hematologicznymi o wysokiej ekspresji mRNA w komórkach B lub T, ale powiązania stwierdzono również z białkami o wysokiej ekspresji mRNA w różnych innych tkankach, takich jak wątroba, nerki, mózg, żołądek, płuca, okrężnica, przełyk i endometrium.

Ponad połowę zidentyfikowanych powiązań stanowiły nowotwory hematologiczne, w tym chłoniak nieziarniczy (NHL), chłoniak nieziarniczy rozlany z dużych komórek B (chłoniak nieziarniczy z komórek DLB), białaczka i szpiczak mnogi.

Istotne powiązania obejmowały TNFRSF13B i SLAMF7 z ryzykiem szpiczaka mnogiego, PDCD1 i TNFRSF9 z ryzykiem NHL oraz FCER2 i FCRL2 z ryzykiem białaczki. Ponadto stwierdzono powiązania z rakiem wątroby (np. IGFBP7 i IGFBP3), rakiem nerki (np. HAVCR1 i ESM1), rakiem płuc (np. WFDC2 i CEACAM5), rakiem przełyku (np. REG4 i ST6GAL1), rakiem jelita grubego (np. AREG i GDF15), rakiem żołądka (np. ANXA10 i TFF1), rakiem piersi (np. STC2 i CRLF1), rakiem prostaty (np. GP2, TSPAN1 i FLT3LG), rakiem endometrium (np. CHRDL2, KLK4 i WFIKKN1) i rakiem jajnika (np. DKK4 i WFDC2).

Mniej powiązań stwierdzono w przypadku raka trzustki, tarczycy, czerniaka lub warg i jamy ustnej. Analizy ścieżek sugerują, że adaptacyjna odpowiedź immunologiczna może odgrywać rolę w nowotworach hematologicznych. Minimalną heterogeniczność stwierdzono po stratyfikacji powiązań według płci.

Łącznie 107 powiązań białko-rak pozostało istotnych siedem lat po pobraniu krwi, a analizy genetyczne potwierdziły 29 z nich. Ponadto cztery powiązania zostały potwierdzone zarówno długoterminowymi danymi (>7 lat), jak i analizami obejmującymi cis-pQTL i wyniki genetyczne białek eksomowych (exGS): NHL był związany z CD74 i TNFRSF1B, białaczka z ADAM8, a rak płuc z SFTPA2. Wyniki zidentyfikowały 38 białek związanych z ryzykiem raka, które są również celami obecnie zatwierdzonych leków, co wskazuje na ich potencjał do terapeutycznego zastosowania w celu zmniejszenia ryzyka raka.

Chociaż jest to największe badanie kohortowe badające krążące białka i raka, analiza była ograniczona do bazowych poziomów białka, co mogło prowadzić do niedoszacowania ryzyka z powodu regresji o średnim błędnym kierunku. Istniała również ograniczona moc dla rzadkich nowotworów i niedoreprezentowanych populacji, co wymagało dalszych badań w różnych kohortach.

Podsumowując, badanie zidentyfikowało kilka powiązań między białkami krwi a ryzykiem zachorowania na raka, z których wiele wykryto nawet siedem lat przed diagnozą raka. Analizy genetyczne potwierdziły ich potencjalną rolę w rozwoju raka. Ponadto odkrycia mogą pomóc zidentyfikować białka, które mogą ułatwić wczesne wykrywanie stadiów raka u osób z grupy ryzyka, oferując obiecujące biomarkery do wczesnej diagnozy i poprawy wyników leczenia pacjentów.