Białka we krwi mogą ostrzegać o raku na ponad siedem lat przed diagnozą

W niedawnym badaniu opublikowanym w Nature Communications brytyjscy naukowcy zbadali powiązania między 1463 białkami osocza a 19 rodzajami nowotworów, stosując podejście obserwacyjne i genetyczne u uczestników z Brytyjski biobank. Znaleźli 618 powiązań białkowo-rakowych i 317 biomarkerów nowotworowych, w tym 107 przypadków wykrytych siedem lat przed diagnozą raka.

Białka odgrywają kluczową rolę w większości procesów biologicznych, w tym w rozwoju raka, a kilka z nich to znane czynniki ryzyka lub biomarkery nowotworu. Podczas gdy poprzednie badania identyfikowały poszczególne białka powiązane z nowotworem, nowe techniki proteomiki multipleksowej umożliwiają jednoczesną ocenę białek na dużą skalę, zwłaszcza tych, które pozostają niezbadane w kontekście ryzyka raka.

Badania prospektywne stoją w obliczu wyzwań związanych z zakłóceniami i stronniczością, ale różnice genetyczne wpływające na poziom białka dostarczają dodatkowych dowodów. Predyktory genetyczne, zwłaszcza cis-pQTL (loci ilościowych cech białek), dostarczają wiarygodnych dowodów na powiązania między białkami a nowotworem. Integracja podejścia obserwacyjnego i genetycznego zwiększa prawdopodobieństwo zidentyfikowania białek, które mogą być przyczynowo powiązane z rozwojem i progresją raka.

Ta łączona metoda pomaga lepiej zrozumieć biologię nowotworu, zidentyfikować cele terapeutyczne i odkryć biomarkery diagnostyczne. Dlatego w tym badaniu naukowcy zastosowali zintegrowaną strategię multiomiczną, łączącą prospektywne analizy kohortowe i egzomiczne, aby zidentyfikować białka potencjalnie zaangażowane w etiologię raka.

W badaniu wykorzystano dane z brytyjskiego Biobanku, prospektywnej kohorty 44 645 dorosłych (po wykluczeniu) w wieku od 39 do 73 lat, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 12 lat. Uczestnicy wypełnili ocenę obejmującą kwestionariusz, pomiary antropometryczne i pobranie próbki krwi. Próbki osocza analizowano przy użyciu testu Olink Proximity Extension Assay w celu ilościowego oznaczenia 1463 białek. Dane dotyczące rejestracji nowotworów i zgonów uzyskano poprzez powiązanie z rejestrami krajowymi. Dane sekwencjonowania egzomu wykorzystano do zbadania powiązań genetycznych z poziomem białka.

Wyniki i dyskusja Analizy obserwacyjne wykazały 4921 przypadków raka, a mediana wieku wynosiła 66,9 lat. Stwierdzono, że u osób, u których rozwinął się nowotwór, odsetek osób starszych, wyższy poziom uzależnień i występowanie nowotworów w rodzinie był wyższy w porównaniu z ogólną analizowaną próbą. Kobiety chore na nowotwór miały mniej dzieci, wcześniej pojawiały się miesiączki, częściej występowały w okresie pomenopauzalnym, stosowały hormonalną terapię zastępczą i nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

W sumie 371 białek wykazało istotne powiązania z ryzykiem wystąpienia co najmniej jednego rodzaju nowotworu, co dało 618 powiązań białko-rak. Spośród tych powiązań 304 było związanych z białkami wzbogaconymi w ekspresję mRNA w potencjalnych tkankach lub komórkach nowotworowych. Większość powiązań stwierdzono w przypadku białek związanych z nowotworami hematologicznymi o wysokiej ekspresji mRNA w komórkach B lub T, ale powiązania zidentyfikowano również z białkami o wysokiej ekspresji mRNA w różnych innych tkankach, takich jak wątroba, nerki, mózg, żołądek, płuca, okrężnica, przełyk i endometrium.

Notwory hematologiczne, w tym chłoniak nieziarniczy (NHL), chłoniak nieziarniczy rozlany z dużych komórek B (chłoniak nieziarniczy z komórek DLB), białaczka i szpiczak mnogi, odpowiadają za ponad połowę zidentyfikowanych powiązań.

Istotne powiązania obejmowały TNFRSF13B i SLAMF7 z ryzykiem szpiczaka mnogiego, PDCD1 i TNFRSF9 z ryzykiem NHL oraz FCER2 i FCRL2 z ryzykiem białaczki. Ponadto stwierdzono powiązania z rakiem wątroby (np. IGFBP7 i IGFBP3), rakiem nerki (np. HAVCR1 i ESM1), rakiem płuc (np. WFDC2 i CEACAM5), rakiem przełyku (np. REG4 i ST6GAL1), rakiem jelita grubego (np. Np. AREG i GDF15), raka żołądka (np. ANXA10 i TFF1), raka piersi (np. STC2 i CRLF1), raka prostaty (np. GP2, TSPAN1 i FLT3LG), raka endometrium (np. CHRDL2, KLK4 i WFIKKN1) oraz raka jajnika (np. Np. DKK4 i WFDC2).

Mniej powiązań stwierdzono w przypadku raka trzustki, tarczycy, czerniaka oraz raka wargi i jamy ustnej. Analizy szlaków sugerują, że adaptacyjna odpowiedź immunologiczna może odgrywać rolę w nowotworach hematologicznych. Po stratyfikacji powiązań według płci stwierdzono minimalną heterogeniczność.

Łącznie 107 powiązań białkowo-rakowych pozostało znaczących siedem lat po pobraniu krwi, a analizy genetyczne potwierdziły 29 z nich. Dodatkowo cztery powiązania zostały poparte zarówno danymi długoterminowymi (> 7 lat), jak i analizami obejmującymi cis-pQTL i punktację genetyczną białek egzomu (exGS): NHL powiązano z CD74 i TNFRSF1B, białaczka z ADAM8 i rak płuc z SFTPA2. Wyniki zidentyfikowały 38 białek związanych z ryzykiem raka, które są również celem obecnie zatwierdzonych leków, co wskazuje na ich potencjalne zastosowanie terapeutyczne w zmniejszaniu ryzyka raka.

Chociaż jest to największe badanie kohortowe oceniające krążące białka i nowotwory, analiza ograniczyła się do wyjściowych poziomów białka, co mogło prowadzić do niedoszacowania ryzyka ze względu na regresję do średniej. Moc była również ograniczona w przypadku rzadkich nowotworów i niedostatecznie reprezentowanych populacji, co wymagało dalszych badań w różnych kohortach.

Podsumowując, badanie wykazało kilka powiązań między białkami krwi a ryzykiem raka, z których wiele odkryto siedem lat przed diagnozą raka. Analizy genetyczne potwierdziły ich potencjalną rolę w rozwoju nowotworów. Ponadto wyniki mogą pomóc w zidentyfikowaniu białek, które mogą przyczynić się do wczesnego wykrywania stadiów raka u osób z grupy ryzyka, oferując obiecujące biomarkery umożliwiające wczesną diagnostykę i lepsze wyniki leczenia pacjentów.