Geny i wiek ujawniają nowe spojrzenie na zmienność poznawczą

Niedawne badanie opublikowane w Nature Medicine bada wpływ określonych genów i wieku na wydajność poznawczą. Naukowcy omawiają potencjalną użyteczność swoich odkryć w tworzeniu kohort podzielonych na warstwy poznawcze i genotypowe na potrzeby przyszłych badań epidemiologicznych i interwencyjnych.

Aktualne szacunki wskazują, że do 2050 r. Nawet 140 milionów ludzi może zachorować na demencję, pomimo opracowania nowych metod leczenia.

Wiele nowych leków zatwierdzonych do leczenia chorób neurodegeneracyjnych jest początkowo testowanych na osobach z zaawansowaną i nieodwracalną chorobą, co często skutkuje ograniczoną skutecznością tych terapii. Zatem poprawa obecnego zrozumienia przedklinicznych i wczesnych stadiów neurodegeneracji może pomóc w ocenie skuteczności nowych metod leczenia zapobiegających dalszej neurodegeneracji i przywracaniu jakości życia pacjentów.

To motywowało obecne badanie, w którym wzięły udział osoby, które można było obserwować przez długi czas, aby zrozumieć rozwój demencji i być może wpływ na niego leków.

Wszyscy uczestnicy badania pochodzili z Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem i Opieką (NIHR) w Anglii, który pierwotnie został utworzony jako baza danych wolontariuszy na potrzeby medycyny eksperymentalnej i badań klinicznych.

Dostępne były zarówno genotypy, jak i fenotypy wszystkich uczestników badania, a większość z nich była początkowo zdrowa. W tym celu do ukierunkowanego zaproszenia wybrano kohortę Genes and Cognition (G&C), składającą się z ponad 21 000 uczestników w ramach NIHR BioResource.

W bieżącym badaniu zbadano zmiany w funkcjonowaniu poznawczym (fenotyp) wraz z wiekiem, powiązanymi genotypami oraz informacjami demograficznymi i społeczno-ekonomicznymi. Badanie obejmowało jedenaście testów poznawczych z różnych dziedzin, a także dwie nowe miary zdolności poznawczych, oznaczone jako G6 i G4.

G4 to wynik sumaryczny obejmujący pamięć krótkotrwałą, inteligencję płynną i inteligencję skrystalizowaną, natomiast G6 to wynik podsumowujący czas reakcji, uwagę, szybkość przetwarzania i funkcje wykonawcze. Genetyczne tło obu miar wykorzystano do zidentyfikowania nowych loci genetycznych, które wpływają na stan poznawczy przez całe życie człowieka.

Wyniki badania wykazały, że wszystkie 13 parametrów było ze sobą dodatnio skorelowanych, z wyjątkiem słownictwa (VY), które wykazywało zarówno dodatnie, jak i ujemne korelacje.

Wyniki badania dostosowano do rodzaju używanego urządzenia, co w przeciwnym razie miałoby wpływ na wyniki testów. Jednak w przyszłych badaniach należy również wziąć pod uwagę, że typ urządzenia różni się w zależności od wieku, statusu społeczno-ekonomicznego i edukacyjnego, co wpływa na różne fenotypy.

Wydajność poznawcza spadała wraz z wiekiem we wszystkich testach z wyjątkiem VY, które zwiększały się wraz z wiekiem. Obserwacja ta zaprzecza wcześniejszym badaniom stwierdzającym spadek VY u osób powyżej 60. Roku życia.

Płeć wyjaśniała 0,1–1,33% wariancji w wynikach poznawczych, co wskazuje, że u obu płci z biegiem czasu występują podobne typy i stopnie pogorszenia funkcji poznawczych. G4 i G6 wyjaśniły większość wariancji w każdym teście.

Dwie grupy z najmniejszym wykształceniem wypadły najgorzej, a wykres wykształcenia i zdolności poznawczych był liniowy. W prawie wszystkich testach obecność deprywacji była negatywnie powiązana z wydajnością poznawczą.

Genotyp apolipoproteiny E (APOE), dla którego dostępne były dane dla prawie 10 000 uczestników, w żadnym z testów nie korelował z fenotypem. Metoda punktacji ryzyka wielogenowego choroby Alzheimera (AD-PRS) nie wykazała znaczącego wpływu na wydajność poznawczą.

Korelacje genotyp-fenotyp były silniejsze niż korelacje fenotypowe. Co więcej, odziedziczalność fenotypu wahała się od 0,06 do 0,28, co było wartością podobną do poprzednich badań.

Mapowanie funkcjonalne genów związanych z G4 pozwoliło zidentyfikować geny zaangażowane w szlaki immunologiczne, w których pośredniczy mikroglej, w zaburzeniach funkcji poznawczych u osób starszych. W przypadku G6 enzym rozgałęziający glikogen 1 (GBE1), który bierze udział w metabolizmie glikogenu, powiązano z wydajnością poznawczą, co sugeruje rolę w ogólnej wydajności poznawczej.

Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) pozwoliły zidentyfikować kilka nowych loci, z których jedno wyjaśniało 185 razy większą zmienność w G4 w porównaniu z APOE. Stwierdzono także silną korelację genetyczną pomiędzy IQ a G4 i G6.

Domena płynnej i skrystalizowanej inteligencji może być lepszym markerem przyszłego sukcesu edukacyjnego, ponieważ G4 miał ponad dwukrotnie większą korelację genetyczną z osiągnięciami edukacyjnymi w porównaniu z G6. Należy zauważyć, że G4 i G6 nie wykazały silnych korelacji z chorobą Alzheimera (AD), co wskazuje, że normalne funkcje poznawcze i AD mają odrębne czynniki genetyczne.

Wnioski W bieżącym badaniu wykorzystano wiele narzędzi w celu odróżnienia mechanizmów genetycznych normalnego poznania od mechanizmów neurodegeneracji. Rozpoznanie tych różnych ścieżek jest konieczne do zidentyfikowania celów molekularnych, które pozwolą zapobiec lub złagodzić pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem.

Wszyscy uczestnicy badania byli rasy białej, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Co więcej, w obecnym badaniu nie oceniono wszystkich dziedzin poznawczych.

Potrzebne są przyszłe badania, aby przeprowadzić funkcjonalne mapowanie genów związanych z G4. Jest to jednak niezwykle trudne zadanie, ponieważ poznanie zwierząt nie odzwierciedla zmian w normalnym poznaniu człowieka wraz z wiekiem.

Obecnie powtarzamy profilowanie poznawcze wszystkich uczestników, aby zidentyfikować trajektorie poznawcze w czasie, rozszerzając je na bardziej zróżnicowane grupy etniczne i przeprowadzając sekwencjonowanie genomu o długim odczycie, aby wzbogacić potencjalne wyzwanie zarówno dla naukowców, jak i badaczy przemysłowych.