Geny i wiek ujawniają nowe dowody na zmienność poznawczą

Niedawne badanie opublikowane w Nature Medicine bada wpływ określonych genów i wieku na zdolności poznawcze. Naukowcy omawiają potencjalną użyteczność swoich ustaleń w tworzeniu kohort stratyfikowanych poznawczo i genotypowo do przyszłych badań epidemiologicznych i interwencyjnych.

Według obecnych szacunków, pomimo opracowania nowych metod leczenia, do 2050 roku na demencję może zachorować nawet 140 milionów osób.

Wiele nowych leków zatwierdzonych do leczenia chorób neurodegeneracyjnych jest początkowo testowanych u osób z zaawansowanymi i nieodwracalnymi stadiami choroby, co często skutkuje ograniczoną skutecznością tych terapii. Dlatego też poprawa obecnego zrozumienia przedklinicznych i wczesnych stadiów neurodegeneracji może pomóc w ocenie skuteczności nowych metod leczenia w celu zapobiegania dalszej neurodegeneracji i przywracania jakości życia pacjentów.

To właśnie było powodem przeprowadzenia obecnego badania, w którym udział wzięły osoby obserwowane przez długi czas, aby dowiedzieć się, jak rozwija się demencja i jaki jest wpływ przyjmowanych leków na tę chorobę.

Wszyscy uczestnicy badania pochodzili z Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem i Opieką (NIHR) w Anglii, który pierwotnie został utworzony jako baza danych ochotników na potrzeby medycyny eksperymentalnej i badań klinicznych.

Zarówno genotypy, jak i fenotypy były dostępne dla wszystkich uczestników badania, przy czym większość z nich była zdrowa na początku. W tym celu kohorta Genes and Cognition (G&C), obejmująca ponad 21 000 uczestników w ramach NIHR BioResource, została zidentyfikowana do ukierunkowanego połączenia.

W bieżącym badaniu zbadano zmiany w sprawności poznawczej (fenotypie) wraz z wiekiem, powiązanymi genotypami oraz informacjami demograficznymi i społeczno-ekonomicznymi. Badanie obejmowało jedenaście testów poznawczych w wielu domenach, a także dwa nowe pomiary zdolności poznawczych, oznaczone jako G6 i G4.

G4 to miara podsumowująca obejmująca pamięć krótkotrwałą, inteligencję płynną i skrystalizowaną, podczas gdy G6 to miara podsumowująca czas reakcji, uwagę, szybkość przetwarzania informacji i funkcje wykonawcze. Podłoże genetyczne dla obu miar zostało wykorzystane do zidentyfikowania nowych loci genetycznych wpływających na stan poznawczy w całym okresie życia.

Wyniki badania wykazały, że wszystkie 13 parametrów korelowało ze sobą dodatnio, z wyjątkiem słownictwa (VY), które wykazało korelację zarówno dodatnią, jak i ujemną.

Wyniki badania zostały dostosowane do rodzaju użytego urządzenia, co w przeciwnym razie wpłynęłoby na wyniki testów. Jednak przyszłe badania powinny również uwzględnić fakt, że rodzaj urządzenia różni się w zależności od wieku, statusu społeczno-ekonomicznego i statusu edukacyjnego, co przyczynia się do różnych fenotypów.

Wydajność poznawcza spadała wraz z wiekiem we wszystkich testach, z wyjątkiem VY, która wzrastała wraz z wiekiem. Odkrycie to przeczy wcześniejszym badaniom, w których odnotowano spadek VY u osób powyżej 60. roku życia.

Płeć wyjaśniła 0,1–1,33% zmienności w sprawności poznawczej, wskazując, że obie płcie doświadczają podobnych typów i stopni spadku funkcji poznawczych w czasie. G4 i G6 wyjaśniły większość zmienności w każdym teście.

Dwie grupy z najmniejszym wykształceniem wypadły najgorzej, przy czym wykształcenie kontra zdolności poznawcze były liniowe. Obecność deprywacji była negatywnie związana z wynikami poznawczymi w niemal wszystkich testach.

Genotyp apolipoproteiny E (APOE), którego dane były dostępne dla prawie 10 000 uczestników, nie korelował z fenotypem w żadnym z testów. Podejście do poligenicznego wyniku ryzyka choroby Alzheimera (AD-PRS) nie wykazało istotnego wpływu na sprawność poznawczą.

Korelacje genotyp-fenotyp były silniejsze niż korelacje fenotypowe. Ponadto dziedziczność fenotypu mieściła się w zakresie od 0,06 do 0,28, co było podobne do poprzednich badań.

Mapowanie funkcjonalne genów powiązanych z G4 pozwoliło zidentyfikować geny zaangażowane w ścieżki immunologiczne zależne od mikrogleju w upośledzeniu funkcji poznawczych u osób starszych. W przypadku G6 enzym rozgałęziający glikogen 1 (GBE1), który bierze udział w metabolizmie glikogenu, był powiązany z wydajnością poznawczą, co sugeruje jego rolę w ogólnej zdolności poznawczej.

Badania asocjacji w całym genomie (GWAS) zidentyfikowały kilka nowych loci, z których jedno wyjaśniło 185 razy większą zmienność w G4 w porównaniu z APOE. Wykryto również silną korelację genetyczną między IQ a G4 i G6.

Domena inteligencji płynnej i skrystalizowanej może być lepszym wskaźnikiem przyszłych sukcesów edukacyjnych, ponieważ G4 wykazywał ponad dwukrotnie większą korelację genetyczną z osiągnięciami edukacyjnymi w porównaniu do G6. Co ważne, G4 i G6 nie wykazywały silnych korelacji z chorobą Alzheimera (AD), co wskazuje, że normalne poznanie i AD mają różne czynniki genetyczne.

Wnioski W niniejszym badaniu wykorzystano wiele narzędzi, aby odróżnić mechanizmy genetyczne normalnego poznania od mechanizmów neurodegeneracji. Rozpoznanie tych odrębnych ścieżek jest konieczne, aby zidentyfikować cele molekularne w celu zapobiegania lub łagodzenia związanego z wiekiem spadku funkcji poznawczych.

Wszyscy uczestnicy badania byli białymi Europejczykami, co ograniczało możliwość uogólnienia wyników. Ponadto obecne badanie nie oceniało wszystkich domen poznawczych.

Potrzebne są dalsze badania, aby wykonać mapowanie funkcjonalne genów związanych z G4. Jest to jednak niezwykle trudne zadanie, ponieważ poznanie zwierząt nie odzwierciedla zmian w normalnym poznaniu człowieka wraz z wiekiem.

Obecnie powtarzamy profilowanie poznawcze wszystkich uczestników, aby określić trajektorie poznawcze w czasie, rozszerzając je o bardziej zróżnicowane grupy etniczne, a także przeprowadzamy sekwencjonowanie długich odczytów genomu, aby zwiększyć potencjalne wyzwanie zarówno dla badaczy akademickich, jak i przemysłowych.