Komórki nowotworowe natychmiast aktywują produkcję energii, gdy DNA ulega kompresji i uszkodzeniu

Komórki nowotworowe natychmiast aktywują bogatą w energię reakcję na ucisk fizyczny, zgodnie z badaniem opublikowanym w czasopiśmie Nature Communications. Ten przypływ energii jest pierwszym udokumentowanym przejawem mechanizmu ochronnego, który pomaga komórkom naprawiać uszkodzone DNA i przetrwać w ciasnych warunkach ludzkiego ciała.

Odkrycia te pomagają wyjaśnić, jak komórki nowotworowe przeżywają w złożonych środowiskach mechanicznych, takich jak przemieszczanie się przez mikrośrodowiska guza, penetracja porowatych naczyń krwionośnych czy pokonywanie wstrząsów w krwiobiegu. Odkrycie tego mechanizmu może doprowadzić do opracowania nowych strategii „zakotwiczenia” komórek nowotworowych, zanim się rozprzestrzenią.

Naukowcy z Centrum Regulacji Genomicznej (CRG) w Barcelonie dokonali tego odkrycia za pomocą specjalistycznego mikroskopu, który umożliwia ściśnięcie żywych komórek do zaledwie trzech mikronów szerokości – około trzydziestokrotnie mniejszej niż średnica ludzkiego włosa. Zaobserwowali, że w ciągu kilku sekund od ściśnięciu mitochondria w komórkach HeLa przemieszczały się na powierzchnię jądra i zaczynały pompować dodatkowe ATP, molekularne źródło energii komórek.

„To zmusza nas do ponownego przemyślenia roli mitochondriów w ludzkim ciele. Nie są one jedynie statycznymi bateriami zasilającymi komórki, ale raczej sprytnymi „ratownikami”, których można wezwać w nagłych wypadkach, gdy komórka jest dosłownie wystawiona na próbę” – mówi dr Sarah Sdelchy, współautorka badania.

Mitochondria utworzyły tak gęstą „poświatę” wokół jądra, że jądro zostało ściśnięte do wewnątrz. Zjawisko to zaobserwowano w 84% ściśniętych komórek nowotworowych HeLa, w porównaniu z niemal zerowym występowaniem w unoszących się, nieściśniętych komórkach. Naukowcy nazwali te struktury NAM, od mitochondriów związanych z jądrem.

Aby dowiedzieć się, co robią NAM-y, naukowcy wykorzystali czujnik fluorescencyjny, który zapala się, gdy ATP wnika do jądra. Sygnał wzrósł o około 60% zaledwie trzy sekundy po ściśnięciu komórek.

„To wyraźny sygnał, że komórki przystosowują się do stresu i przebudowują swój metabolizm” – wyjaśnia dr Fabio Pezzano, pierwszy współautor badania.

Dalsze eksperymenty pokazały, dlaczego ten zastrzyk energii jest tak istotny. Kompresja mechaniczna obciąża DNA, rozrywając nici i splątując genom. Komórki potrzebują kompleksów naprawczych zależnych od ATP, aby osłabić strukturę DNA i dotrzeć do uszkodzeń. Komórki poddane kompresji, które otrzymały dodatkową dawkę ATP, naprawiały swoje DNA w ciągu kilku godzin, podczas gdy komórki bez dodatkowej dawki ATP przestawały się dzielić.

Aby potwierdzić znaczenie tego mechanizmu w rozwoju choroby, naukowcy przeanalizowali również biopsje guzów piersi pobrane od 17 pacjentek. Halo NAM zaobserwowano w 5,4% jąder na inwazyjnym brzegu guza, w porównaniu z 1,8% w gęstym rdzeniu – różnica jest trzykrotna.

„Fakt, że znaleźliśmy ten podpis w tkance pacjentów, potwierdził jego znaczenie poza laboratorium” – wyjaśnia dr Ritobrata (Rito) Ghose, pierwszy współautor badania.

Naukowcy byli również w stanie zbadać mechanizmy komórkowe, które umożliwiają mitochondrialny „potop”. Filamenty aktynowe – te same nici białkowe, które umożliwiają skurcze mięśni – tworzą pierścień wokół jądra, a siateczka śródplazmatyczna zaciąga tę siateczkowatą „pułapkę”. Badanie wykazało, że ten połączony układ fizycznie utrzymuje NAM na miejscu, tworząc „aureolę”. Po podaniu komórkom latrunkuliny A, leku hamującego aktynę, synteza NAM zanikła, a poziom ATP gwałtownie spadł.

Jeśli komórki przerzutowe zależą od wybuchów ATP związanych z NAM, leki niszczące rusztowanie mogłyby sprawić, że guzy staną się mniej inwazyjne, nie zatruwając przy tym mitochondriów ani nie wpływając na zdrową tkankę.

„Reakcje na stres mechaniczny to słabo poznana podatność komórek nowotworowych, która może otworzyć nowe możliwości terapeutyczne” – powiedziała dr Verena Ruprecht, współautorka badania.

Chociaż badanie koncentrowało się na komórkach nowotworowych, autorzy wskazują, że jest to prawdopodobnie uniwersalne zjawisko w biologii. Komórki układu odpornościowego przechodzące przez węzły chłonne, neurony w procesie wzrostu oraz komórki embrionalne w trakcie morfogenezy – wszystkie te elementy doświadczają podobnego stresu fizycznego.

„Gdy komórki znajdują się pod presją, gwałtowny wzrost energii docierającej do jądra prawdopodobnie chroni integralność genomu” – podsumowuje dr Sdelchi. „To zupełnie nowy poziom regulacji w biologii komórki, stanowiący fundamentalną zmianę w naszym rozumieniu tego, jak komórki przetrwają stres fizyczny”.