Metformina ponownie zbadana: szlak mózgowy leży u podstaw jej działania przeciwcukrzycowego

Chociaż metformina jest podstawą leczenia cukrzycy typu 2 od ponad 60 lat, naukowcy wciąż nie do końca rozumieją, jak dokładnie działa.

Naukowcy z Baylor College of Medicine, wraz z międzynarodowymi współpracownikami, odkryli nieznany dotąd czynnik pośredniczący w klinicznie istotnych efektach metforminy: mózg. Identyfikując udział szlaku mózgowego w działaniu przeciwcukrzycowym metforminy, naukowcy otworzyli nowe możliwości skuteczniejszego i precyzyjniejszego leczenia cukrzycy.

Badanie opublikowano w czasopiśmie Science Advances.

„Od dawna uważa się, że metformina obniża poziom glukozy we krwi, głównie poprzez hamowanie jej produkcji w wątrobie. Niektóre badania sugerują, że wpływa ona również na jelita” – powiedział główny autor, dr Makoto Fukuda, adiunkt pediatrii (oddział żywienia) w Baylor College of Medicine.

„Postanowiliśmy zbadać mózg, ponieważ jest on uznawany za ważny regulator metabolizmu glukozy w całym organizmie. Chcieliśmy dowiedzieć się, czy i w jaki sposób mózg uczestniczy w przeciwcukrzycowym działaniu metforminy”.

Zespół skupił się na małym białku o nazwie Rap1, które znajduje się w określonym obszarze mózgu zwanym podwzgórzem brzuszno-przyśrodkowym (VMH). Naukowcy odkryli, że zdolność metforminy do obniżania poziomu cukru we krwi w klinicznie istotnych dawkach zależy od dezaktywacji Rap1 w tym obszarze mózgu.

Aby to przetestować, Fukuda i jego współpracownicy wykorzystali genetycznie zmodyfikowane myszy pozbawione Rap1 w jądrze VMH. Myszy te karmiono dietą wysokotłuszczową, aby naśladować cukrzycę typu 2. Po podaniu niskich dawek metforminy lek nie obniżał poziomu glukozy. Jednak inne leki przeciwcukrzycowe, takie jak insulina i agonisty GLP-1, nadal działały.

Aby dodatkowo potwierdzić rolę mózgu, naukowcy wstrzyknęli mikrodawki metforminy bezpośrednio do mózgów myszy chorych na cukrzycę. Rezultatem było znaczące obniżenie poziomu cukru we krwi – nawet przy dawkach tysiące razy niższych niż te zazwyczaj przyjmowane doustnie.

„Przyjrzeliśmy się również temu, które komórki w jądrze VMH są zaangażowane w działanie metforminy” – powiedział Fukuda. „Odkryliśmy, że neurony SF1 są aktywowane, gdy metformina dostaje się do mózgu, co wskazuje, że są one bezpośrednio zaangażowane w mechanizm działania leku”.

Wykorzystując wycinki mózgu, naukowcy rejestrowali aktywność elektryczną tych neuronów. Metformina aktywowała większość z nich, ale tylko w obecności Rap1. U myszy, u których w tych neuronach nie było Rap1, metformina nie miała żadnego wpływu, co dowodzi, że Rap1 jest niezbędny, aby metformina „aktywowała” te komórki mózgowe i obniżała poziom glukozy.

„To odkrycie zmienia nasz sposób myślenia o metforminie” – mówi Fukuda. „Działa ona nie tylko w wątrobie i jelitach, ale także w mózgu. Odkryliśmy, że podczas gdy wątroba i jelita wymagają wysokich stężeń leku, mózg reaguje na bardzo niskie dawki”.

Choć niewiele leków przeciwcukrzycowych oddziałuje na mózg, badanie to pokazuje, że powszechnie stosowana metformina oddziałuje na mózg zawsze.

„Te odkrycia otwierają drogę do nowych metod leczenia cukrzycy, które bezpośrednio oddziałują na ten szlak mózgowy” – mówi Fukuda.
„Ponadto wiadomo, że metformina ma dodatkowe korzystne działanie, takie jak spowalnianie starzenia się mózgu. Planujemy zbadać, czy za te efekty odpowiada ten sam szlak sygnałowy Rap1 w mózgu”.