Mutacja genu ARID1A sprawia, że nowotwory są wrażliwe na immunoterapię

Immunoterapia zrewolucjonizowała w ostatnich latach leczenie raka. Zamiast bezpośrednio atakować nowotwory, immunoterapia kieruje układ odpornościowy pacjenta tak, aby skuteczniej atakował nowotwory. Jest to szczególnie skuteczne w przypadku niektórych trudnych w leczeniu nowotworów. Jednak mniej niż połowa wszystkich pacjentów chorych na raka reaguje na obecne immunoterapie, co stwarza pilną potrzebę zidentyfikowania biomarkerów, które mogą przewidzieć, którzy pacjenci najprawdopodobniej odniosą korzyść z leczenia.

Niedawno naukowcy zauważyli, że pacjenci, u których guz ma mutację w genie ARID1A, częściej reagują pozytywnie na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego, czyli rodzaj immunoterapii, która działa. Utrzymywanie aktywacji komórek odpornościowych zwalczających raka.

Ponieważ mutacja genu ARID1A występuje w przypadku wielu nowotworów, w tym raka endometrium, jajnika, jelita grubego, żołądka, wątroby i trzustki, badacze z Instytutu Salk zastanawiali się, w jaki sposób może ona przyczynić się do zwiększenia czułości leczenia i w jaki sposób klinicyści mogą wykorzystać te informacje do personalizacji nowotworu leczenie każdego pacjenta.

Ich nowe badanie, opublikowane w journal Cell pokazuje, że mutacja ARID1A sprawia, że nowotwory stają się wrażliwe na immunoterapię poprzez rekrutację komórek odpornościowych zwalczających raka do guza poprzez odpowiedź immunologiczną. Podobny do antywirusowego.

Naukowcy sugerują, że tę mutację i przeciwwirusową odpowiedź immunologiczną można wykorzystać jako biomarker umożliwiający lepszą selekcję pacjentów do określonych immunoterapii, takich jak blokada punktów kontrolnych układu odpornościowego. Wyniki te zachęcają również do opracowania leków ukierunkowanych na ARID1A i powiązane z nim białka, aby uczynić inne nowotwory bardziej wrażliwymi na immunoterapię.

„Może to naprawdę zmienić wyniki leczenia pacjentów z nowotworem” – mówi profesor nadzwyczajna Diana Hargreaves, starsza autorka badania. „Pacjenci z mutacją ARID1A mają już odpowiedź immunologiczną, więc jedyne, co musimy zrobić, to wzmocnić tę odpowiedź za pomocą blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego, aby pomóc im zniszczyć guzy od wewnątrz.”

Chociaż wiadomo, że osoby z mutacjami ARID1A dobrze reagują na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego, dokładny związek między nimi pozostaje niejasny. Aby wyjaśnić mechanizm tego procesu, naukowcy z Instytutu Salk wykorzystali mysie modele czerniaka i raka jelita grubego z mutacją ARID1A i funkcjonalnym ARID1A.

Źródło: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Zespół zaobserwował silną odpowiedź immunologiczną we wszystkich modelach z mutacją ARID1A, ale nie w tych, w których ARID1A działała, co potwierdza tezę, że mutacja ARID1A rzeczywiście napędza tę odpowiedź. Ale jak to działa na poziomie molekularnym?

„Odkryliśmy, że ARID1A odgrywa ważną rolę w jądrze, utrzymując prawidłową organizację DNA” – mówi Matthew Maxwell, pierwszy autor badania i absolwent laboratorium Hargreaves. „Bez funkcjonalnego ARID1A wolne DNA można wyciąć i uwolnić do cytozolu, co aktywuje pożądaną przeciwwirusową odpowiedź immunologiczną, którą można wzmocnić poprzez blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego.”

Gen ARID1A koduje białko, które pomaga regulować kształt naszego DNA i utrzymywać stabilność genomu. Kiedy ARID1A mutuje, w komórkach nowotworowych uruchamiany jest łańcuch zdarzeń podobny do maszyny Rube Goldberga.

Początkowo brak funkcjonalnego ARID1A powoduje uwolnienie DNA do cytozolu. DNA cytozolu aktywuje następnie przeciwwirusowy system alarmowy, szlak cGAS-STING, ponieważ nasze komórki są przystosowane do oznaczania dowolnego DNA w cytozolu jako obcego w celu ochrony przed infekcjami wirusowymi. Ostatecznie szlak cGAS-STING rekrutuje układ odpornościowy do rekrutacji komórek T do guza i aktywuje je w wyspecjalizowane komórki T zabójcze raka.

Na każdym etapie, zależnym od poprzedniego, ten łańcuch zdarzeń – mutacja ARID1A, ucieczka DNA, alarm cGAS-STING, rekrutacja limfocytów T – powoduje wzrost liczby limfocytów T walczących z rakiem w guzie. Następnie można zastosować blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego, aby zapewnić, że limfocyty T pozostaną aktywowane, co zwiększy ich zdolność do pokonywania raka.

„Nasze odkrycia dostarczają nowego mechanizmu molekularnego, dzięki któremu mutacja ARID1A może przyczyniać się do przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej” – mówi Hargreaves. „Najbardziej ekscytującą rzeczą w tych wynikach jest ich potencjał translacyjny. Możemy wykorzystać mutacje ARID1A do selekcji pacjentów pod kątem blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego, a teraz widzimy mechanizm, dzięki któremu leki hamujące ARID1A lub jego kompleks białkowy można wykorzystać do dalszego wzmocnienia immunoterapii u innych pacjentów.”

Opisując mechanizm, dzięki któremu blokada immunologicznych punktów kontrolnych jest skuteczniejsza w przypadku nowotworów z mutacją ARID1A, badacze przedstawiają lekarzom uzasadnienie, aby nadać priorytet tej immunoterapii pacjentom z mutacją ARID1A. Wyniki te stanowią ważny krok w personalizacji leczenia raka i inspirują do opracowania nowych terapii mających na celu hamowanie ARID1A i jego kompleksu białkowego.

Zespół Instytutu Salk ma nadzieję, że ich odkrycia poprawią w przyszłości wyniki leczenia pacjentów z różnymi typami nowotworów związanymi z mutacjami ARID1A i zamierza zbadać to kliniczne tłumaczenie we współpracy z Uniwersytetem Kalifornijskim w San Diego.

p>