Naukowcy obalili panującą teorię dotyczącą powstawania nowotworów jelita grubego

Badanie prowadzone przez naukowców z Weill Cornell Medical College dostarcza nowych dowodów na to, że większość nowotworów jelita grubego zaczyna się od utraty jelitowych komórek macierzystych, zanim wystąpią zmiany genetyczne powodujące raka. Odkrycia, opublikowane 29 maja w czasopiśmie Developmental Cell, podważają istniejące teorie na temat początku raka jelita grubego i sugerują nowe sposoby diagnozowania choroby, zanim ona wystąpi.

„Rak jelita grubego jest bardzo, bardzo niejednorodny, co przez wiele lat utrudniało klasyfikację tych nowotworów pod kątem terapii celowanej” – powiedział starszy autor badania, dr Jorge Moscat, profesor onkologii i patologii Homera T. Hursta III. Wicedyrektor ds. Komórek i onkopatobiologii na Wydziale Patologii i Medycyny Laboratoryjnej w Weill Cornell Medical College. Ta heterogeniczność, zróżnicowana charakterystyka komórek nowotworowych u pacjentów, a także w obrębie tego samego guza, sprawia, że leczenie jest szczególnie trudne.

Nowotwory jelita grubego mogą wynikać z dwóch typów polipów przedrakowych: gruczolaków konwencjonalnych i gruczolaków ząbkowanych. Wcześniej sądzono, że konwencjonalne gruczolaki rozwijają się w wyniku mutacji w prawidłowych komórkach macierzystych znajdujących się na dnie krypt, struktur przypominających jamę w błonie śluzowej jelit. Z kolei gruczolaki ząbkowane są powiązane z innym rodzajem komórek macierzystych o cechach płodowych, które w tajemniczy sposób pojawiają się na końcach krypt. Naukowcy opisali te rzekomo różne procesy powstawania nowotworu jako „oddolne” i „odgórne”.

„Chcieliśmy dokładnie określić, w jaki sposób te dwie ścieżki zaczynają się i przebiegają, aby lepiej zrozumieć ich heterogeniczność w miarę postępu nowotworu” – powiedziała współautorka badania, dr Maria Diaz-Meco, profesor onkologii i patologii Homera T. Hurst na Wydziale Patologii i Medycyny Laboratoryjnej w Weill Cornell Medical College oraz członek Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medical College. Jest to szczególnie ważne w przypadku guzów postrzępionych, które lekarze czasami przeoczają ze względu na ich początkowo płaski kształt, a które później mogą przekształcić się w agresywny nowotwór.

Współpierwszymi autorami badania są dr Hiroto Kinoshita i dr Anjo Martinez-Ordoñez, stażyści ze stopniem doktora na Wydziale Patologii i Medycyny Laboratoryjnej w Weill Cornell Medical College.

Odkrywanie przyczyn raka jelita grubego

Naukowcy odkryli wcześniej, że wiele nowotworów jelita grubego u obu typów ludzi ma nienormalnie niski poziom białek zwanych atypową kinazą białkową C (aPKC). W nowym badaniu zbadano, co się dzieje, gdy geny aPKC ulegną inaktywacji w modelach zwierzęcych i hodowanych organoidach jelitowych.

„Podeszliśmy do tego projektu, stosując teorię oddolną i odgórną, ale z zaskoczeniem odkryliśmy, że oba typy nowotworów wykazały utratę jelitowych komórek macierzystych w następstwie inaktywacji genów aPKC” – powiedział dr Moscat, który jest również członkiem Sandry i Edwarda Meyerów w Weill Cornell Medical College.

Charakterystyczne wierzchołkowe komórki macierzyste w gruczolakach ząbkowanych powstają dopiero po obumarciu normalnych komórek macierzystych na dnie krypt, wprowadzając chaos w strukturze całej krypty. „Więc zwykły rak rozwija się od dołu do góry, a rak ząbkowany również rozwija się od dołu do góry” – stwierdziła dr Moscat.

Odkrycia sugerują nowy, ujednolicony model rozwoju raka jelita grubego, w którym uszkodzenie krypt jelitowych powoduje zmniejszenie ekspresji białka aPKC, co prowadzi do utraty normalnych komórek macierzystych na dnie krypt. Bez tych komórek macierzystych krypty nie mogą się regenerować. Aby przetrwać, struktura może spowodować albo zastępczą populację regeneracyjnych komórek macierzystych na dole, albo więcej płodopodobnych komórek macierzystych na górze. Te komórki zastępcze mogą następnie prowadzić do raka.

„Gdybyśmy lepiej zrozumieli, w jaki sposób regulowana jest ekspresja białka aPKC, moglibyśmy kontrolować rozwój nowotworu i zapobiegać mu, a także lepiej zrozumieć postęp nowotworu” – powiedziała dr Maria Diaz-Meco.

Zespół bada obecnie wzorce ekspresji aPKC w ludzkich nowotworach na różnych etapach, mając nadzieję na opracowanie testów molekularnych, które można będzie wykorzystać do wczesnego wykrywania nowotworów, klasyfikowania nowotworów u pacjentów i opracowywania lepszych metod leczenia.