Naukowcy obalili dominującą teorię na temat powstawania nowotworów jelita grubego

Badanie przeprowadzone przez naukowców z Weill Cornell Medical College dostarcza nowych dowodów na to, że większość nowotworów jelita grubego zaczyna się od utraty komórek macierzystych jelit, zanim wystąpią zmiany genetyczne powodujące raka. Wyniki, opublikowane 29 maja w czasopiśmie Developmental Cell, podważają istniejącą teorię na temat tego, jak zaczyna się rak jelita grubego i oferują nowe sposoby diagnozowania choroby przed jej wystąpieniem.

„Rak jelita grubego jest bardzo, bardzo niejednorodny, co utrudniało przez wiele lat klasyfikację tych guzów do leczenia” — powiedział starszy autor badania dr Jorge Moscat, profesor onkologii w patologii im. Homera T. Hursta III i wiceprzewodniczący biologii komórek i guzów w Katedrze Patologii i Medycyny Laboratoryjnej w Weill Cornell Medical College. Ta niejednorodność, zróżnicowanie cech komórek guza u różnych pacjentów i w obrębie tego samego guza, sprawia, że leczenie jest szczególnie trudne.

Guzy jelita grubego mogą powstać z dwóch typów polipów przedrakowych: gruczolaków konwencjonalnych i gruczolaków ząbkowanych. Uważano kiedyś, że gruczolaki konwencjonalne rozwijają się z mutacji w normalnych komórkach macierzystych znajdujących się na dnie krypt, struktur przypominających dołki w wyściółce jelita. Z kolei gruczolaki ząbkowane są związane z innym typem komórek macierzystych o cechach płodowych, które tajemniczo pojawiają się na szczytach krypt. Naukowcy opisali te rzekomo różne procesy tumorigenezy jako „od dołu do góry” i „od góry do dołu”.

„Chcieliśmy dokładnie określić, jak te dwie ścieżki zaczynają się i rozwijają, aby lepiej zrozumieć ich heterogeniczność w miarę postępu raka” — powiedziała współautorka badania dr Maria Diaz-Meco, profesor onkologii w patologii im. Homera T. Hursta w Katedrze Patologii i Medycyny Laboratoryjnej w Weill Cornell Medical College i członek Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medical College. Jest to szczególnie ważne w przypadku guzów ząbkowanych, które są czasami pomijane przez lekarzy ze względu na ich początkowo płaski kształt i które mogą później stać się agresywnymi nowotworami.

Głównymi współautorami badania są dr Hiroto Kinoshita i dr Anjo Martinez-Ordonez, adiunkci w Katedrze Patologii i Medycyny Laboratoryjnej w Weill Cornell Medical College.

Odkrywanie przyczyn raka jelita grubego

Naukowcy odkryli wcześniej, że wiele guzów jelita grubego u ludzi obu typów ma nieprawidłowo niskie poziomy białek zwanych atypową kinazą białkową C (aPKC). Nowe badanie zbadało, co się dzieje, gdy geny aPKC są inaktywowane w modelach zwierzęcych i hodowanych organoidach jelitowych.

„Podchodziliśmy do tego projektu z teoriami oddolnymi i odgórnymi, ale byliśmy zaskoczeni, gdy odkryliśmy, że oba typy nowotworów wykazywały utratę komórek macierzystych jelit po inaktywacji genów aPKC” – powiedział dr Moscat, który jest również członkiem Sandra and Edward Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medical College.

Charakterystyczne komórki macierzyste wierzchołkowe w gruczolakach ząbkowanych powstają dopiero po obumarciu normalnych komórek macierzystych na dnie krypt, co powoduje chaos w całej strukturze krypty. „Tak więc normalne nowotwory rosną od dołu do góry, a raki ząbkowane również rosną od dołu do góry” – powiedział dr Moscat.

Wyniki sugerują nowy, ujednolicony model początku raka jelita grubego, w którym uszkodzenie krypt jelitowych powoduje spadek ekspresji białka aPKC, co prowadzi do utraty normalnych komórek macierzystych na dnie krypty. Bez tych komórek macierzystych krypty nie mogą się regenerować. Aby przetrwać, struktura może albo wygenerować zastępczą populację regeneracyjnych komórek macierzystych na dnie, albo bardziej płodowe komórki macierzyste na czubku. Te zastępcze komórki mogą następnie prowadzić do raka.

„Jeśli lepiej zrozumiemy, w jaki sposób regulowana jest ekspresja białka aPKC, będziemy mogli kontrolować i zapobiegać rozwojowi guza, a także lepiej zrozumieć progresję guza” – powiedziała dr Maria Diaz-Meco.

Zespół bada obecnie wzorce ekspresji aPKC w ludzkich nowotworach na różnych etapach rozwoju, mając nadzieję na opracowanie testów molekularnych, które będzie można wykorzystać do wczesnego wykrywania nowotworów, kategoryzacji nowotworów u pacjentów i opracowania lepszych metod leczenia.