Trzustka ↔ hipokamp: znaleziono wahadło nastroju dzień-noc

Naukowcy opisali nową pętlę sprzężenia zwrotnego między trzustką a hipokampem, która reguluje dobowe wahania zachowań związanych z depresją i manią. U osób z chorobą afektywną dwubiegunową, wyspy trzustkowe iPSC wykazywały defekt w wydzielaniu insuliny związany ze zwiększoną ekspresją genu RORβ. Sztuczne wzmocnienie RORβ w mysich komórkach β indukowało reakcje „depresyjne” w ciągu dnia i reakcje „maniowate” w nocy, poprzez zmiany w poziomie insuliny i aktywności neuronalnej hipokampu. Autorzy proponują model „trzustka↔hipokamp”, w którym metabolizm i zegar dobowy współdziałają, aby wpływać na zachowanie. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie „Nature Neuroscience”.

Tło

W chorobie afektywnej dwubiegunowej (BD) zaburzenia metaboliczne są bardzo częste – insulinooporność, cukrzyca, wahania apetytu i masy ciała. Jednocześnie BD charakteryzuje się dobowymi wahaniami snu, energii i nastroju. Związek ten jest zauważalny, ale od dawna brakuje mechanizmu, który bezpośrednio łączyłby metabolizm z pracą mózgu.

• Insulina wpływa na mózg. Receptory insuliny znajdują się w hipokampie; hormon ten może zmieniać pobudliwość neuronów i plastyczność synaptyczną. Nie jest jednak jasne, czy rytm wydzielania insuliny przez samą trzustkę może „napędzać” nastrój w rytmie dobowym.
• Hipokamp nie zajmuje się wyłącznie pamięcią. Oprócz pamięci, bierze on udział w regulacji emocji i stresu. Zaburzenia w aktywności jego sieci powiązano ze stanami depresyjnymi i maniakalnymi, ale źródło obwodowego „napędu metabolicznego” odpowiedzialnego za te zmiany nie było oczywiste.
• Zegar i czynnik transkrypcyjny RORβ. Geny rytmu dobowego koordynują rytmy w tkankach. RORβ jest czynnikiem transkrypcyjnym „zegarowym”; jego rola w komórkach β trzustki i ewentualny wpływ na zachowanie poprzez insulinę są w dużej mierze nieznane.
• Główna przerwa. Nie pokazano:
  1. że defekt komórek β (i nie tylko mózgu) może powodować zmiany w zachowaniu emocjonalnym w ciągu dnia i w nocy;
  2. że istnieje pętla sprzężenia zwrotnego pomiędzy trzustką a hipokampem (trzustka → insulina → hipokamp → reakcja → późniejsze wydzielanie insuliny).

Pomysł na pracę

• Aby sprawdzić, czy u części pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową występują komórkowe dowody nieprawidłowego wydzielania insuliny (na wysepkach iPSC).
• Celem było zmodelowanie na myszach selektywnego wzmocnienia RORβ w komórkach β i sprawdzenie, czy może to wywołać przewidywalne dobowe zmiany w poziomie insuliny, zmienić pobudliwość hipokampa i doprowadzić do fenotypów behawioralnych o charakterze depresyjnym/maniakalnym.
• Celem badania było sprawdzenie hipotezy dwukierunkowego obwodu „trzustka ↔ hipokamp”, który mógłby wyjaśniać dobowe wahania nastroju w chorobie afektywnej dwubiegunowej.

Innymi słowy, autorzy zniwelowali lukę między obserwacjami klinicznymi (współistniejące choroby metaboliczne i zaburzenia rytmu dobowego w chorobie afektywnej dwubiegunowej) a specyficznym mechanizmem, za pomocą którego rytmy insuliny w trzustce są w stanie zmieniać strukturę aktywności hipokampa, a w konsekwencji także zachowanie.

Co dokładnie zrobili?

• W modelach komórkowych (wysepki iPSC) pobranych od pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową stwierdzono niedobór insuliny i jego związek ze zwiększonym poziomem RORβ.
• U myszy miejscowy wzrost RORβ w komórkach β w ciągu dnia powodował zmniejszenie wydzielania insuliny → nadaktywność hipokampa i zachowania depresyjne; ta zmiana miała opóźniony efekt w nocy - wzrastał poziom insuliny, neurony hipokampa „wyciszały się”, pojawiały się reakcje maniakalne.
• W rezultacie powstaje pętla dwukierunkowa: trzustka dostraja hipokamp za pomocą insuliny, a stan hipokampa zmienia późniejsze wydzielanie insuliny, powodując odwrócenie zachowania w ciągu dnia i w nocy.

Dlaczego to jest ważne?

Związek między psychiatrią a metabolizmem jest od dawna zauważany: insulinooporność i cukrzyca są częstsze w chorobie afektywnej dwubiegunowej, a zaburzenia rytmu dobowego są jedną z „objawów” tej choroby. Nowe badania sugerują mechanistyczne powiązanie – hormon insuliny i zegar, który synchronizuje obwody i mózg. Pomaga to wyjaśnić, dlaczego niektórzy pacjenci doświadczają „fal” nastroju w zależności od pory dnia.

Jak to się ma do znanej biologii?

• Insulina i pamięć. Receptory insuliny znajdują się w hipokampie; sygnalizacja insulinowa jest zaangażowana w plastyczność i kodowanie pamięci. Zaburzenia metaboliczne wpływają na obwody hipokampa i funkcje poznawcze.
• Czynniki dobowe i nastrój. Wiele czynników transkrypcyjnych „zegara” zostało już powiązanych z dobowymi wahaniami afektu; fakt, że obwód ten obejmuje również hormon obwodowy, potęguje ten obraz.
• Równoległe ustalenia: Powiązane modele manipulowały wydzielaniem insuliny (np. za pomocą Syt7) i wykazały podobne wahania zachowań emocjonalnych w ciągu dnia i nocy – co stanowi pośrednie potwierdzenie istnienia „dźwigni metabolicznej” nastroju.

Czego to nie znaczy

• To badanie przedkliniczne: modele komórkowe i myszy. Jest za wcześnie, aby mówić o „leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej insuliną” lub „inhibitorach/agonistach RORβ” u ludzi. Konieczne jest potwierdzenie u pacjentów: czy podgrupy z chorobą afektywną dwubiegunową mają stabilne zaburzenia rytmu insuliny, które korelują z aktywnością hipokampa i dobowymi wahaniami nastroju?

Możliwe praktyczne implikacje (jeśli hipoteza sprawdzi się w praktyce)

• Czas terapii. Należy wziąć pod uwagę porę dnia, przepisując leki i interwencje behawioralne; należy dostosować sen, światło i odżywianie w ramach leczenia.
• Badania metaboliczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej: insulinooporność i zaburzone rytmy jedzenia i snu są potencjalnymi celami stabilizacji emocji.

Wniosek

Artykuł w czasopiśmie „Nature Neuroscience” przedstawia śmiałą koncepcję: insulina z trzustki i neurony w hipokampie tworzą pętlę sprzężenia zwrotnego, która zmienia nastrój co godzinę. Jeśli ten obwód zostanie potwierdzony u ludzi, może to wyjaśnić niektóre współistniejące choroby metaboliczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej i zasugerować nowe obszary zastosowań, od czasu terapii po cele w osi metabolizm↔mózg.