Statyny kontra przerzuty: atorwastatyna spowalnia rozwój raka płuca typu mezenchymalnego

Powszechnie stosowany lek „na serce”, atorwastatyna, może być również użyteczny w onkologii. Badanie opublikowane w czasopiśmie „Scientific Reports” wykazało, że lek ten selektywnie hamuje wzrost, migrację i inwazję komórek niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) o cechach mezenchymalnych. Mechanizm działania polega na blokowaniu aktywności jądrowej YAP/TAZ, kluczowych koaktywatorów szlaku Hippo, poprzez eliminację metabolitu GGPP w szlaku mewalonianu. Efekt ten praktycznie nie ma wpływu na komórki „nabłonkowe” – to fenotyp decyduje o wrażliwości na statyny.

Tło badania

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) pozostaje jedną z głównych przyczyn śmiertelności z powodu nowotworów, a postęp w wielu podtypach molekularnych jest nadal niewielki. Wariant z wyraźnymi cechami mezenchymalnymi (EMT-high) jest szczególnie „oporny”: takie nowotwory dają szybsze przerzuty, gorzej reagują na standardową chemio- i immunoterapię oraz są podatne na lekooporność po leczeniu ukierunkowanym. Biologicznie ten agresywny fenotyp często wiąże się ze zwiększoną aktywnością koaktywatorów YAP/TAZ (szlak Hippo), które obejmują programy migracji, inwazji i przeżycia komórek nowotworowych.

Szlak Hippo-YAP/TAZ jest wrażliwy na sygnały mechaniczne i stan cytoszkieletu, który z kolei „żywi się” produktami szlaku mewalonianowego – izoprenoidami (np. GGPP), niezbędnymi do prenylacji małych GTPaz (Rho/Rac). Gdy prenylacja jest upośledzona, aktywność sygnalizacji Rho spada, a YAP/TAZ w mniejszym stopniu wnikają do jądra komórkowego, słabo aktywując swoje cele. To sprawia, że szlak mewalonianowy jest atrakcyjnym „pośrednim” punktem ataku na nowotwory zależne od YAP/TAZ.

Statyny, inhibitory reduktazy HMG-CoA, są od dawna bezpiecznie stosowane w kardiologii, a w modelach przedklinicznych wykazały zdolność do uszczuplania puli GGPP i zakłócania pracy tych samych węzłów chłonnych prenylowanych, wpływając na migrację i proliferację komórek nowotworowych. Jednak obserwacje kliniczne dotyczące „przeciwnowotworowego” działania statyn są sprzeczne, prawdopodobnie ze względu na biologiczną heterogeniczność nowotworów: jeśli czułość jest rzeczywiście determinowana przez fenotyp (EMT) i zależność od YAP/TAZ, to „uśrednione” analizy zacierają sygnał.

Stąd logika obecnych badań: nie testowanie statyn „ogólnie w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca”, lecz skupienie się na podtypie mezenchymalnym, w którym YAP/TAZ odgrywają wiodącą rolę. Jeśli uda się wykazać w takich guzach, że statyna selektywnie tłumi aktywność jądrową YAP/TAZ i hamuje inwazyjność, otworzy to drogę do repozycjonowania taniej i dobrze przebadanej klasy leków jako leczenia adiuwantowego – z selekcją pacjentów na podstawie biomarkerów (sygnatura EMT, cele YAP/TAZ) i racjonalnym skojarzeniem z obecnymi standardami leczenia.

Co zrobili naukowcy?

• Porównano wpływ atorwastatyny na kilka linii komórkowych niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) o różnych cechach przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), od „nabłonkowego” do „mezenchymalnego”.
• Zmierzono żywotność, migrację, inwazję, a także lokalizację YAP/TAZ (jądro/cytoplazma) i ekspresję ich genów docelowych.
• Dodatkowo siRNA YAP i TAZ zostały „wyłączone”, aby sprawdzić, jak istotne są same koaktywatory dla proliferacji.
• Działanie przeciwprzerzutowe testowano in vivo na zarodkach kurzych (model CAM) oraz w modelach ksenotransplantacji u myszy.

W obwodzie „mezenchymalnym” wszystko się zgrało. Atorwastatyna niezawodnie zmniejszała proliferację, migrację i inwazję w komórkach mezenchymalnych (wimentyna↑, E-kadheryna jest nieobecna w błonie), podczas gdy linie nabłonkowe reagowały słabo. Równocześnie, w komórkach wrażliwych, YAP/TAZ opuściły jądro, ich geny docelowe „zniknęły” (na przykład SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), a podwójne obniżenie ekspresji YAP+TAZ zahamowało wzrost we wszystkich badanych liniach – to znaczy, że szlak ten jest ważny dla wszystkich, ale statyna skuteczniej go blokuje w podtypie mezenchymalnym.

Krótko o mechanizmie

• Statyny hamują reduktazę HMG-CoA → synteza GGPP, „wiązania” małych GTPaz, zmniejsza się.
• Bez GGPP sygnalizacja Rho, która normalnie kieruje białka YAP/TAZ do jądra komórkowego, działa gorzej.
• Wniosek: fosforylowane YAP/TAZ pozostają w cytoplazmie i nie aktywują genów oporności na wzrost/ruch/apoptozę.

Główne ustalenia

• Selektywność fenotypowa: rak płuca niedrobnokomórkowego (NSCLC) typu mezenchymalnego jest znacznie bardziej wrażliwy na atorwastatynę niż rak płuca niedrobnokomórkowego (NSCLC) typu nabłonkowego.
• Słabym punktem YAP/TAZ jest ich łączone tłumienie przez siRNA hamuje wzrost wszystkich linii; atorwastatyna specyficznie zmniejsza lokalizację jądrową i aktywność YAP/TAZ w komórkach mezenchymalnych.
• Sygnał antyprzerzutowy in vivo: w modelu CAM statyna zmniejszyła rozsiew komórek do płuc zarodka; w ksenoprzeszczepie myszy zaobserwowano tendencję, ale model nie był idealny — autorzy podkreślają potrzebę przeprowadzenia badań ortotopowych.
• Heterogeniczność zaobserwowano nawet wśród linii „mezenchymalnych”: jedna z linii (RERF-LC-MS) odpowiedziała słabiej – prawdopodobnie z powodu mniejszej zależności od YAP/TAZ.

Dlaczego to jest ważne?

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z wyraźnym EMT jest bardziej agresywnym podtypem, podatnym na przerzuty i oporność na leczenie. Praca sugeruje repozycjonowanie statyn jako leku adiuwantowego w tej grupie – na przykład obok inhibitorów EGFR, gdzie aktywność YAP wiąże się z lekoopornością. Jednocześnie nie wszyscy pacjenci potrzebują statyny „na raka”: dobór biomarkerów – sygnatury YAP/TAZ i fenotypu EMT – ma kluczowe znaczenie.

Jak to może wpłynąć na praktykę

• Kogo należy szukać: pacjentów z rakiem płuca niedrobnokomórkowego (NSCLC)/YAP-TAZ-high/EMT-high (wimentyna↑, E-kadheryna↓; panele docelowego transkryptomu YAP/TAZ).
• Sposób użycia: w połączeniu z głównym leczeniem (terapia celowana, chemioterapia, IT) - w celu zahamowania inwazyjności/migracji i wzmocnienia odpowiedzi.
• Co należy monitorować: ekspresję celów YAP/TAZ i dynamikę markerów EMT na tle dodawania statyn.

Ale zachowajmy spokój

• Ma to miejsce przed i wczesną biologią in vivo: modele komórkowe, CAM, ksenoprzeszczepy, bez pełnego potwierdzenia ortotopowego i bez wyników klinicznych.
• Czułość zależy od fenotypu; nie należy oczekiwać uniwersalnego efektu obejmującego wszystkie rodzaje raka niedrobnokomórkowego płuca.
• Dawkowanie/farmakokinetyka statyn stosowanych w onkologii, interakcje leków i ryzyko miopatii wymagają starannej oceny klinicznej.

Kontekst w dwóch zdaniach

YAP/TAZ jest jednym z kluczowych czynników determinujących złośliwość wielu nowotworów, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC); jego aktywność wzrasta szczególnie w podtypach mezenchymalnych. Logiczne jest, że tam, gdzie YAP/TAZ jest najsilniejszy, hamowanie szlaku mewalonianowego wywołuje wyraźniejszy efekt przeciwnowotworowy – i właśnie to wykazują badania.

Streszczenie

Atorwastatyna ma przekonujące mechanistyczne argumenty przeciwko mezenchymalnemu niedrobnokomórkowemu rakowi płuca: poprzez YAP/TAZ nie tylko spowalnia wzrost komórek, ale także zaburza ich ruchliwość i inwazję. Teraz nadszedł czas na modele ortotopowe i pragmatyczne badania kliniczne z selekcją biomarkerów, aby zrozumieć, komu i w jakich sytuacjach ta strategia adiuwantowa naprawdę pomaga.

Źródło: Ishikawa T. i in. Atorwastatyna wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie aktywności YAP/TAZ w niedrobnokomórkowym raku płuca o typie mezenchymalnym. Scientific Reports 15:30167 (opublikowano 18 sierpnia 2025 r.). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2