Nanociała w walce z rakiem płuc: dostarczanie chemioterapii bezpośrednio do guza

Projekt Signal Transduction and Targeted Therapy (Transdukcja sygnału i terapia ukierunkowana ) stworzył platformę dla terapii celowanej gruczolakoraka płuc (LUAD): naukowcy stworzyli nanociała A5 skierowane przeciwko białku CD155 (PVR), które jest nadmiernie ekspresjonowane w LUAD i wiąże się z gorszym rokowaniem. A5 nie tylko mocno „przykleja się” do CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), ale także hamuje migrację komórek nowotworowych, a w połączeniu z liposomami z doksorubicyną zwiększa wychwyt i cytotoksyczność wobec komórek CD155-dodatnich 2-3-krotnie. W modelach mysich i ksenoprzeszczepach z organoidów guza płuca taki koniugat spowalnia wzrost i precyzyjniej trafia w cel.

Tło badania

Gruczolakorak płuc (LUAD) jest najczęstszym podtypem raka płuc i główną przyczyną zgonów z powodu raka. Nawet w „epoce celów terapeutycznych i immunoterapii” u znacznego odsetka pacjentów nie występują mutacje determinujące skuteczność dostępnych leków, a u tych, u których występują, szybko rozwija się oporność. Immunoterapia PD-1/PD-L1 przyniosła lepsze wyniki leczenia, ale tylko u nielicznych pacjentów odpowiedź występuje, często na krótko. Dlatego też na pierwszy plan wysuwają się nowe cele terapeutyczne, które jednocześnie wpływają na inwazyjność guza i unikanie odpowiedzi immunologicznej.

CD155 (znany również jako PVR/Necl-5) to cząsteczka z rodziny immunoglobulin, która często ulega nadmiernej ekspresji w komórkach nowotworowych LUAD. CD155 pełni podwójną „rolę”. Z jednej strony jest ośrodkiem kontaktu immunologicznego: wiąże receptory hamujące TIGIT i CD96 na komórkach T i NK (hamując je) oraz kostymulator CD226 (aktywując je). Nadmiar CD155 powoduje przesunięcie równowagi w kierunku hamulca immunologicznego, który pomaga guzowi uniknąć nadzoru. Z drugiej strony, CD155 uczestniczy w adhezji i migracji: poprzez kontakty ogniskowe (FAK/PXN) i cytoszkielet, nasila ruchliwość i inwazję komórek, co klinicznie wiąże się z gorszym rokowaniem.

W tym kontekście logiczna wydaje się idea „podwójnego uderzenia”: wykorzystania CD155 zarówno jako adresu do dostarczania cytostatyków, jak i dźwigni osłabiającej migrację/inwazję. Klasyczne przeciwciała monoklonalne nie zawsze radzą sobie z celowaniem: są duże, gorzej penetrują gęstą tkankę guza i są droższe w produkcji. Nanociała (VHH) – jednodomenowe przeciwciała wielbłądów – są mniejsze (~15 kDa), bardziej stabilne, prostsze w konstrukcji, łatwiejsze do sieciowania z nośnikami (liposomami, nanocząsteczkami) i lepiej dyfundują do guza. Można je „osadzić” na powierzchni liposomu z doksorubicyną lub innym „ładunkiem”, zwiększając wychwyt CD155-high przez komórki.

Istnieją również pułapki, które należy wziąć pod uwagę podczas translacji: CD155 występuje również w normalnych tkankach (konieczna jest staranna ocena toksykologiczna i ocena poza miejscem docelowym), krótki okres półtrwania nanocząsteczek wymaga wydłużenia ich żywotności (np. poprzez wiązanie z albuminą/modyfikację PEG), a połączenie z immunoterapią (anty-PD-1/anty-TIGIT) wymaga przetestowania pod kątem kompatybilności i synergii. Niemniej jednak, jeśli ukierunkowanie CD155 zapewni lepszą akumulację leku w guzie i jednocześnie osłabi kaskady migracji (poprzez paksylinę/kontakty ogniskowe), stworzy to realną szansę na poprawę kontroli LUAD w miejscach, gdzie konwencjonalne metody leczenia zostały już wyczerpane.

Co oni zrobili?

• Wybrano i scharakteryzowano nanocząsteczki anty-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) wykazujące pikomolarne powinowactwo do komórek nowotworowych płuc.
• Stwierdzono, że kontakt A5-CD155 „rozbija” kontakty ogniskowe: poziom paksyliny (PXN) spada, co skutkuje >50% spadkiem migracji komórek.
• Złożyliśmy liposomy A5 z doksorubicyną (A5-LNP-DOX) i porównaliśmy je z nieoznakowanymi liposomami i wolnym A5.
• Skuteczność leku została przetestowana in vitro (A549/CD155high) i in vivo na ortotopowych modelach raka płuc i ksenograftach z organoidów pochodzących od pacjentów (LCO).

Kluczowe wyniki

• Wiązanie: A5 ściśle wiąże się z komórkami CD155-pozytywnymi; kompleks jest stabilny ze względu na wiązania hydrofobowe i wodorowe w regionach CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Efekt antymigracyjny: tłumienie kaskady adhezji ogniskowej poprzez PXN → >50% redukcja migracji.
• Dostarczanie leku: A5-LNP-DOX zapewnia 2-3 razy większe wychwytywanie komórkowe i cytotoksyczność w przypadku A549 w porównaniu z liposomami kontrolnymi.
• Terapia z użyciem zwierząt: znaczne zahamowanie wzrostu w przypadku ortotopowego raka płuc i przeszczepów organoidowych; zwiększona apoptoza (aktywna kaspaza-3), zmniejszony odsetek tkanki nowotworowej w badaniu histologicznym.

Dlaczego cel CD155 jest ważny

CD155 w płucach to nie tylko „pedał immunologiczny” (oddziałuje z CD226/TIGIT/CD96), ale także uczestniczy w adhezji i ruchu komórek nowotworowych. Dane kliniczne wykazują korelację osi CD155-PXN z przeżyciem: wysokie poziomy obu białek wiążą się z gorszym rokowaniem u pacjentów z LUAD. To sprawia, że CD155 jest podwójnym celem: dostarczania leków i zapobiegania inwazyjności.

• Fakty z biobanków i TMA:
  • W próbkach ekspresja CD155 i PXN jest łączona;
  • wysoki PXN - krótsze ogólne przeżycie;
  • Połączenie wysokiego poziomu CD155 i wysokiego poziomu PXN – najgorsze przeżycie.

Dlaczego nanocząsteczki są przydatne w onkologii?

• Wielkość ~1/10 normalnej IgG → lepsza penetracja do guza.
• Stabilność termiczna, rozpuszczalność, modułowa budowa nośników (liposomów/nanocząstek).
• Produkcja w systemach mikrobiologicznych → tańsza i bardziej skalowalna niż klasyczne przeciwciała.
• Nanociała mają już precedens kliniczny (kaplacizumab), co upraszcza ścieżkę do zastosowania w onkologii.

Szczegóły dostawy: w jaki sposób A5 „przenosi” doksorubicynę

• A5-LNP-DOX wiąże się specyficznie z CD155 na powierzchni komórek nowotworowych, kierując liposomy do endocytozy.
• W przypadku hodowli A549/CD155high powoduje to 2-3-krotny wzrost akumulacji wewnątrzkomórkowej i śmierć komórek.
• W przypadku ortotopowych ksenograftów płucnych i ksenograftów LCO lek powoduje większą redukcję masy/objętości guza niż nieskoniugowane analogi, a także zwiększenie apoptozy (komórki kaspazy-3+).

Co to oznacza „w praktyce”?

• Potencjalnie wskazane w przyszłości: LUAD CD155-high (z towarzyszącym wysokim PXN - grupa najwyższego ryzyka).
• Sposób użycia: jako ukierunkowana „chemia” (A5-LNP-DOX) i jako środek antymigracyjny (blokada osi CD155-PXN).
• Gdzie może „utknąć”: Teoretycznie rozpuszczalne izoformy CD155 mogłyby „przechwycić” A5, ale w testowanych liniach dominował wariant błonowy CD155α; β/γ były minimalne.

Ograniczenia i pytania otwarte

• Są to badania przedkliniczne: modele komórkowe, myszy, pojedyncze linie organoidów (zmienność u pacjentów nie została jeszcze uwzględniona).
• Konieczne są badania dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, toksykologii, farmakokinetyki oraz porównanie z istniejącymi metodami leczenia anty-CD155 (w tym immunoterapią).
• Testowanie kompatybilności z lekami immunologicznymi (anty-TIGIT/PD-1) i schematami dawkowania w celu uzyskania lepszej synergii.

Dlaczego te wiadomości są ważne?

Zespół dowodzi, że CD155 to nie tylko „adres immunologiczny”, ale także wygodny „uchwyt” do precyzyjnego podawania cytostatyków, z korzyścią mechanistyczną: jednoczesnym przerwaniem migracji przez PXN. Jeśli wynik ten powtórzy się w szerszych panelach organoidów oraz w toksykologii GLP, LUAD o wysokiej zawartości CD155 mogą stanowić nową klasę koniugatów docelowych, które są kompaktowe, penetrujące i opłacalne w produkcji.

Źródło: Noh K. i in. Celowanie w CD155 w gruczolakoraku płuc: Terapia oparta na nanocząsteczkach A5 dla precyzyjnego leczenia i lepszego dostarczania leków. Transdukcja sygnału i terapia celowana (opublikowano 10 lipca 2025 r.). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.