Wpływ ozempicu na mózg? Semaglutyd i tirzepatid powiązane z niższym ryzykiem demencji i udaru niedokrwiennego

Nowe badanie kohortowe opublikowane w czasopiśmie JAMA Network Open dodaje kolejny poziom dyskusji na temat „nieoczekiwanych korzyści” leków GLP-1RA (semaglutydu i tyrzepatidu). Analiza elektronicznej dokumentacji medycznej w USA wykazała, że u osób z cukrzycą typu 2 i otyłością, u tych, którzy rozpoczęli leczenie semaglutydem/tyrzepatidem, ryzyko demencji, udaru niedokrwiennego i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny było niższe niż u porównywalnych pacjentów przyjmujących inne leki przeciwcukrzycowe. Jest to związek, a nie dowód związku przyczynowo-skutkowego, ale sygnał jest przekonujący i zgodny z biologicznymi mechanizmami ochrony nerwowo-naczyniowej.

Tło badania

Cukrzyca typu 2 i otyłość zwiększają ryzyko otępienia naczyniowego i udaru niedokrwiennego: przyczyniają się do tego przewlekły stan zapalny, insulinooporność mózgu, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze i uszkodzenie mikrokrążenia. Nawet przy dobrej kontroli glikemii, niektórzy pacjenci nadal mają wysokie ryzyko neuronaczyniowe, dlatego coraz większą uwagę zwraca się na terapie, które jednocześnie poprawiają metabolizm i masę ciała, a także mogą wpływać na powiązania naczyniowe i neurozapalne.

Agoniści receptora GLP-1 (GLP-1RA) – a zwłaszcza semaglutyd, ale także tirzepatid (podwójny agonista GIP/GLP-1) – wykazali w ciągu ostatnich kilku lat znaczący wpływ na utratę masy ciała, glikemię i szereg czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Istnieje biologiczna logika ich potencjalnych „korzyści naczyniowo-nerwowych”: w modelach zwierzęcych aktywacja sygnalizacji GLP-1 zmniejsza neurozapalenie, poprawia funkcję śródbłonka, wpływa na patologię amyloidu tau, a w łożysku naczyniowym wpływa na reaktywność i podatność na zakrzepicę. Klinicznie może to objawiać się mniejszą liczbą udarów i pogorszeniem funkcji poznawczych – ale takie wyniki wymagają badań na ludziach.

Do niedawna dane dotyczące ludzi były fragmentaryczne: małe próby kohortowe, krótki okres obserwacji, heterogeniczne punkty końcowe. Porównania obserwacyjne są utrudnione przez czynniki zakłócające związane ze wskazaniami oraz „efekt zdrowego użytkownika”: osoby otrzymujące nowoczesne leki często różnią się pod względem dostępu do opieki, motywacji i terapii towarzyszącej. Nowoczesne platformy EHR i dopasowywanie wyników skłonności redukują te czynniki zakłócające, ale nie eliminują ich całkowicie, dlatego wszelkie sygnały z kohort należy interpretować jako powiązania, a nie udowodniony związek przyczynowo-skutkowy.

W tym kontekście, duże badanie oparte na EHR stanowi krok w kierunku odpowiedzi na praktyczne pytanie: czy rozpoczęcie terapii semaglutydem/tyrzepatidem u osób z cukrzycą typu 2 i otyłością wiąże się z niższym ryzykiem demencji, udaru niedokrwiennego i zgonu w porównaniu z alternatywnymi schematami leczenia przeciwcukrzycowego? Nawet w przypadku pozytywnych korelacji, kolejnym niezbędnym krokiem są randomizowane lub przynajmniej pragmatyczne badania z uwzględnieniem wpływu na funkcje poznawcze i naczyniowe, aby zrozumieć, w jakim stopniu efekt ten wynika z utraty masy ciała i poprawy czynników ryzyka, a w jakim stopniu z bezpośredniego wpływu tej klasy leków na mózg i naczynia krwionośne.

Najważniejsza rzecz w dwóch linijkach

• Próba: 60 860 dorosłych (po dopasowaniu 1:1; średni wiek ~58 lat, 50% kobiet) z sieci TriNetX; obserwowano przez okres do 7 lat.
• Wyniki: niższe ryzyko demencji (HR 0,63; 95% CI 0,50–0,81), udaru niedokrwiennego mózgu (HR 0,81; 0,70–0,93) i zgonu z dowolnej przyczyny (HR 0,70; 0,63–0,78). Efekt ten jest bardziej widoczny u osób w wieku ≥60 lat, u kobiet i z BMI 30–40.

Kogo i jak badano

Badanie ma charakter retrospektywny i wykorzystuje dane z EHR (TriNetX, grudzień 2017 – czerwiec 2024). Porównano dwie grupy:

• GLP-1RA: semaglutyd lub tyrzepatid;
• Inne leki przeciwcukrzycowe: metformina, sulfonylomocznik, inhibitory DPP-4, SGLT2, tiazolidynodiony, α-glukozydaza.

Zastosowaliśmy dopasowanie wyniku skłonności w celu dostosowania do cech wyjściowych oraz modele proporcjonalnego ryzyka Coxa w celu obliczenia współczynników ryzyka dla następujących wyników: demencja, choroba Parkinsona, ICI, udar niedokrwienny, krwotok śródmózgowy i całkowita śmiertelność.

Co się zmieniło – liczby

• Demencja: HR 0,63 (−37% ryzyka względnego).
• Udar niedokrwienny: HR 0,81 (−19%).
• Śmierć z dowolnej przyczyny: HR 0,70 (−30%).
• Podgrupy: największe korzyści u osób w wieku ≥60 lat, kobiety, BMI 30-40.

Czego nie znaleziono

• Choroba Parkinsona – brak istotnych różnic.
• Udar krwotoczny – również bez różnic.
  Te niuanse podkreśla również redakcja JAMA.

Jak to może działać (wskazówki mechaniczne)

• Działanie przeciwzapalne na ośrodkowy układ nerwowy i naczynia krwionośne, redukcja neurozapalenia.
• Poprawa funkcji śródbłonka i kontroli metabolicznej (poziom glukozy, masa ciała, ciśnienie krwi) → mniejsze ryzyko naczyniowe.
• Możliwe bezpośrednie skutki sygnalizacji GLP-1 w mózgu.
  Hipotezy są zgodne z wynikami zawartymi w komunikacie prasowym i materiałach towarzyszących.

Co to oznacza dla pacjenta i lekarza?

• U osób z cukrzycą typu 2 i otyłością terapia semaglutydem/tyrzepatytum może nie tylko pomóc w regulacji poziomu cukru i masy ciała, ale także wiązać się z lepszymi wynikami leczenia naczyniowo-nerwowego.
• Nie stanowi to dowodu na związek przyczynowo-skutkowy: nieobserwowane czynniki (styl życia, dostęp do opieki, choroby współistniejące) mogły wpłynąć na wybór metody leczenia. Decyzje dotyczące leczenia pozostają indywidualne i oparte na wskazaniach klinicznych.

Ograniczenia, o których należy pamiętać

• Projekt obserwacyjny → resztkowe zakłócenia są nieuniknione, nawet przy dopasowaniu.
• Na podstawie kodów EHR: możliwe błędy klasyfikacji zdarzeń.
• Nie ma randomizacji dawki/czasu trwania leczenia i nie ma ścisłej kontroli leków przyjmowanych jednocześnie.
• Konieczne są badania RCT i prospektywne potwierdzenie korzyści naczyniowo-nerwowych.

Streszczenie

U otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2, semaglutyd/tyrzepatid wiąże się z niższym ryzykiem demencji, udaru niedokrwiennego i zgonu w okresie do 7 lat. Jest to zachęcający, ale potwierdzony obserwacyjnie sygnał: potwierdza on hipotezę, że GLP-1RA mogą przynosić korzyści neuronaczyniowe wykraczające poza kontrolę glikemii – i wyznacza kierunek przyszłych badań randomizowanych.

Źródło: Lin HT i in. Neurodegeneracja i udar mózgu po semaglutydzie i tyrzepatidzie u pacjentów z cukrzycą i otyłością. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Komunikat prasowy opublikowany 15 lipca 2025 r.