Mania i depresja „znaczą” mózg inaczej: dwuletnie badanie MRI w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Powtarzające się epizody choroby afektywnej dwubiegunowej pozostawiają odmienne ślady w strukturze mózgu – i jest to widoczne już po dwóch latach. Niemieccy naukowcy z konsorcjum FOR2107 obserwowali 124 uczestników (62 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i 62 zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej) i wykazali, że podczas powtarzających się epizodów depresyjnych objętość istoty szarej w prawej zewnętrznej części móżdżku wzrasta, podczas gdy u pacjentów bez nawrotów w tym samym okresie raczej maleje. Im dłużej pacjent przebywał w manii w przeszłości, tym wyraźniejszy był spadek objętości w późniejszej remisji. Autorzy interpretują to jako dynamikę „stanu zapalnego → odbudowy/produkcji gleju → a następnie nadmiernego przycinania synaps” – i w ten sposób godzą rozbieżne wyniki wcześniejszych badań. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie Neuropsychopharmacology.

Tło

Choroba afektywna dwubiegunowa (BD) to choroba cykliczna z nawracającymi epizodami manii/hipomanii i depresji. W ciągu ostatnich dwóch dekad neuroobrazowanie wielokrotnie wykazało, że choroba ta jest związana ze zmianami strukturalnymi i funkcjonalnymi w sieciach regulacji emocji (kora przedczołowa, zakręt obręczy, ciało migdałowate, wzgórze). Jednak obraz istoty szarej pozostaje niejednoznaczny: w niektórych badaniach stwierdza się zmniejszenie objętości, w innych – jej wzrost lub „zerowe” różnice. Istnieją ku temu zarówno metodologiczne, jak i biologiczne przesłanki.

Po pierwsze, większość wczesnych badań miała charakter przekrojowy: pojedynczy obraz w „losowym” punkcie trajektorii. Mózg w chorobie afektywnej dwubiegunowej jest jednak dynamiczny: epizodom i remisjom towarzyszą zmiany o charakterze fal, od obrzęku zapalnego i aktywacji gleju po późniejsze przycinanie i przebudowywanie połączeń synaptycznych. Po drugie, wyniki „zacierają” heterogeniczność: różne fazy (mania vs. depresja), czas trwania choroby, obciążenie epizodami, choroby współistniejące, farmakoterapię, a nawet różnice w skanerze/protokole. Zatem ten sam obszar w dwóch różnych próbkach może wydawać się „większy” lub „mniejszy”, w zależności od tego, kiedy i u kogo wykonujemy pomiar.

Trzecim ważnym czynnikiem jest neurozapalenie. Niskie stężenie markerów zapalnych (np. hsCRP) i aktywność mikrogleju są powiązane z fazami i nasileniem choroby afektywnej dwubiegunowej u niektórych pacjentów. Sugeruje to model neuroprogresji: każdy epizod pozostawia kumulatywny ślad (zapalenie → odpowiedź glejowa → przebudowa sieci neuronowej), a to częstotliwość/biegunowość epizodów może wyjaśniać rozbieżne wyniki strukturalne.

Na tle zainteresowania obwodami korowo-limbicznym, móżdżek stopniowo powraca do aktywności. Odpowiada on nie tylko za zdolności motoryczne, ale także za regulację poznawczo-afektywną (pętle móżdżkowo-przedczołowe). W badaniach nad nastrojem zmiany w móżdżku opisywano fragmentarycznie, bez uwzględnienia fazy i historii epizodów, dlatego ich rola pozostawała niedoceniona.

Stąd logika obecnych badań longitudinalnych: odejście od metody „slice-and-slice” na rzecz trajektorii z powtarzanymi rezonansami magnetycznymi w ciągu 1-3 lat; ostrożne rozdzielanie pacjentów pod kątem występowania nawrotów i ich polaryzacji między wizytami; uwzględnienie historycznego „obciążenia” (ile czasu w przeszłości spędził w manii/depresji); dodanie markerów zapalnych i harmonizacja danych między ośrodkami. Ten model pozwala nam zobaczyć, jak dokładnie epizody „znaczą” mózg w czasie i dlaczego mania i depresja mogą pozostawiać różne ślady strukturalne.

Co oni zrobili?

• W badaniu wzięło udział 124 osoby w wieku 20–62 lat (w stosunku 1:1 – pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową i osoby zdrowe), przeprowadzono dwie wizyty z wykorzystaniem 3-tonowego rezonansu magnetycznego w odstępie ok. 2,2 roku. Zastosowano morfometrię opartą na wokselach (SPM12/CAT12) i harmonizację danych ComBat.
• Pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową podzielono na grupę z nawrotem (w ciągu dwóch lat obserwowano co najmniej jeden epizod maniakalny lub depresyjny) i grupę bez nawrotu, a następnie porównano ich z grupą kontrolną.
• Dodatkowo powiązaliśmy dynamikę istoty szarej z historią kliniczną epizodów poprzedzających punkt wyjściowy, a także z wyjściowym poziomem hsCRP jako markera stanu zapalnego o niskim nasileniu. Kontrolowaliśmy leki, choroby współistniejące, hospitalizacje, zmiany w skalach objawów i funkcjonowania.

Główny sygnał zlokalizowany był w prawej zewnętrznej części móżdżku. Autorzy proponują rozpatrywać trajektorię jako U: w trakcie/wkrótce po depresji – wzrost istoty szarej (możliwa reakcja glejowa i obrzęk na tle stanu zapalnego), w stabilnej remisji – spadek (prawdopodobnie przycinanie synaps i „restrukturyzacja” sieci), a przeszłe epizody maniakalne „wyznaczały” bardziej gwałtowny spadek.

Najważniejsze ustalenia w liczbach i faktach

• Nawroty depresji ↔ wzrost GMV: więcej epizodów depresyjnych w każdym odstępie czasu - większy wzrost istoty szarej w prawym zewnętrznym móżdżku.
• Brak nawrotów ↔ spadek GMV: u pacjentów, u których przez dwa lata nie występowały epizody manii, objętość w tym obszarze zmniejszyła się bardziej, jeżeli przed włączeniem do badania trwało to dłużej (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Odcisk palca zapalnego: Wyższy poziom hsCRP na początku badania pozwala przewidzieć większy przyrost GMV w móżdżku u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (β = 0,35; p = 0,043), co jest zgodne z hipotezą dotyczącą roli neurozapalenia.
• Nie jest to artefakt leczenia ani ciężkości: powiązań nie można było wyjaśnić hospitalizacjami, lekami/obciążeniem lekami, dynamiką objawów (HAM-D, YMRS), GAF, BMI, ryzykiem rodzinnym ani współistniejącymi chorobami psychicznymi.
• Powód leży raczej w samych epizodach niż w „anatomii początkowej”: nie było różnic przekrojowych w GMV pomiędzy grupami na początku i na końcu – ważna jest trajektoria pomiędzy T1 i T2.

Dlaczego to ma znaczenie? Literatura dotycząca choroby afektywnej dwubiegunowej wskazuje na wzrosty, spadki i „zerowe” wyniki w istocie szarej, w zależności od fazy badania MRI. Aktualne badania pokazują, że polaryzacja (mania vs. depresja), czas od ostatniego epizodu oraz podłoże zapalne determinują różne kierunki zmian strukturalnych. To wzmacnia koncepcję neuroprogresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej: epizody pozostawiają kumulatywne, ale potencjalnie odwracalne ślady, zwłaszcza w móżdżku, ośrodku zaangażowanym nie tylko w funkcje motoryczne, ale także w regulację emocji i funkcji poznawczych.

Co to może zmienić w praktyce?

• Monitorowanie wzdłuż trajektorii, a nie w „wycinku”: u pacjentów z częstymi nawrotami depresji i/lub wysokim hsCRP sensowne jest monitorowanie dynamiki, a nie tylko jednorazowych wskaźników MRI.
• Priorytetem jest strategia antynawrotowa: zapobieganie zarówno epizodom depresyjnym, jak i maniakalnym może ograniczyć niekorzystne „wahania” istoty szarej. (Jest to logika kliniczna, która wymaga bezpośrednich testów.)
• Monitor stanu zapalnego: hsCRP może stać się prostym markerem stratyfikacji ryzyka „reaktywności strukturalnej” – kandydatem do spersonalizowanego monitorowania.

Jak to się ma do biologii tego zaburzenia?

• W czasie depresji prawdopodobne jest aktywowanie komórek glejowych i „obrzękowy” wzrost ich objętości (koszty energetyczne i odpornościowe związane z utrzymaniem sieci).
• W fazie remisji „restrukturyzacja” i wzmożone przycinanie połączeń synaptycznych prowadzą do zmniejszenia objętości, zwłaszcza jeśli w wywiadzie występowała długotrwała mania.
• Ten wzór w kształcie litery U pomaga wyjaśnić, dlaczego poprzednie badania dawały sprzeczne wyniki: wszystko zależy od tego, w którym momencie krzywej wykonano zdjęcie.

Ograniczenia

• Wielkość próby jest umiarkowana (n=124), dwa ośrodki; efekt jest miejscowy (prawy zewnętrzny móżdżek), generalizacja na inne regiony i populacje wymaga potwierdzenia.
• Są to powiązania, a nie dowody przyczynowe; chociaż skutki leczenia i nasilenia objawów są starannie kontrolowane, nie można całkowicie wykluczyć czynników leżących u podłoża choroby.
• Nie badano konsekwencji funkcjonalnych zmian w móżdżku (ich wpływu na objawy/zachowanie), co stanowi zadanie na potrzeby przyszłych fal obserwacji.

Gdzie dalej iść

• Połącz anatomię z funkcją: dodaj testy poznawcze i afektywne/paradygmaty neuroobrazowania, które oceniają obwody móżdżkowo-przedczołowe.
• Dłuższa seria MRI: trzy lub więcej punktów czasowych w celu dokładniejszego uchwycenia „garbu” i „doliny” trajektorii U.
• Biologia stanu zapalnego: rozszerzenie panelu markerów (cytokiny, transkryptomy krwi), porównanie z dynamiką objętości i częstości nawrotów.

Wniosek

W chorobie afektywnej dwubiegunowej mózg „oddycha” strukturalnie inaczej po depresji i manii: depresje wiążą się z przejściowym wzrostem ilości istoty szarej móżdżku (prawdopodobnie z powodu reakcji zapalnej), a długotrwała, wcześniejsza mania wiąże się ze spadkiem tej ilości w okresie remisji. Kluczem do interpretacji jest analiza trajektorii, a nie pojedynczego momentu.

Źródło: Thomas-Odenthal F. i in. Zróżnicowany wpływ nawrotu epizodu maniakalnego i depresyjnego na zmiany objętości istoty szarej w ujęciu podłużnym w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x