Naukowcy odkryli nową ścieżkę prowadzącą do śmierci komórek nowotworowych w wyniku chemioterapii

Chemioterapia niszczy komórki rakowe. Jednak sposób, w jaki te komórki umierają, wydaje się być inny niż to, co było wcześniej rozumiane. Naukowcy z Netherlands Cancer Institute, kierowani przez Tijna Brummelkampa, odkryli zupełnie nowy sposób, w jaki umierają komórki rakowe: poprzez gen Schlafen11.

„To bardzo nieoczekiwane odkrycie. Pacjenci z chorobą nowotworową byli leczeni chemioterapią przez prawie stulecie, ale ta ścieżka prowadząca do śmierci komórek nigdy wcześniej nie została zaobserwowana. Gdzie i kiedy to następuje u pacjentów, należy zbadać dalej. To odkrycie może ostatecznie mieć implikacje dla leczenia pacjentów z chorobą nowotworową”. Opublikowali swoje odkrycia w czasopiśmie Science.

Wiele metod leczenia raka uszkadza DNA komórek. Po zbyt dużym nieodwracalnym uszkodzeniu komórki mogą zainicjować własną śmierć. Biologia szkolna uczy nas, że białko o nazwie p53 przejmuje kontrolę nad tym procesem. p53 zapewnia naprawę uszkodzonego DNA, ale inicjuje samobójstwo komórki, gdy uszkodzenie staje się zbyt poważne. Zapobiega to niekontrolowanemu podziałowi komórek i tworzeniu się raka.

Niespodzianka: Pytanie bez odpowiedzi

Brzmi to jak niezawodny system, ale rzeczywistość jest bardziej skomplikowana. „W ponad połowie nowotworów p53 już nie działa” — mówi Brummelkamp. „Główny gracz, p53, nie odgrywa żadnej roli. Dlaczego więc komórki rakowe bez p53 nadal umierają, gdy uszkodzisz ich DNA chemioterapią lub radioterapią? Ku mojemu zdziwieniu, to było pytanie bez odpowiedzi”.

Jego grupa badawcza odkryła następnie, wraz z grupą kolegi Revuena Agami, nieznany wcześniej sposób, w jaki komórki umierają po uszkodzeniu DNA. W laboratorium wstrzyknęli chemioterapię do komórek, w których ostrożnie zmodyfikowali DNA. Brummelkamp mówi: „Szukaliśmy zmiany genetycznej, która pozwoliłaby komórkom przetrwać chemioterapię. Nasza grupa ma duże doświadczenie w selektywnym wyłączaniu genów, co mogliśmy w pełni wykorzystać tutaj”.

Nowy główny gracz w śmierci komórki Wyłączając geny, zespół badawczy odkrył nową ścieżkę do śmierci komórki, kierowaną przez gen Schlafen11 (SLFN11). Główny badacz Nicolas Boon powiedział: „Kiedy DNA jest uszkodzone, SLFN11 wyłącza fabryki białek komórek: rybosomy. To wywiera ogromny nacisk na te komórki, prowadząc do ich śmierci. Nowa ścieżka, którą odkryliśmy, całkowicie omija p53”.

Gen SLFN11 nie jest nowością w badaniach nad rakiem. Często jest nieaktywny w guzach u pacjentów, którzy nie reagują na chemioterapię, mówi Brummelkamp. „Możemy teraz wyjaśnić to powiązanie. Kiedy komórki nie mają SLFN11, nie umierają w ten sposób w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki przetrwają, a rak będzie się rozwijał”.

Wpływ na leczenie raka

„To odkrycie stawia wiele nowych pytań badawczych, co jest typowe w badaniach podstawowych” – mówi Brummelkamp.

„Wykazaliśmy nasze odkrycie na komórkach nowotworowych hodowanych w laboratorium, ale pozostaje wiele ważnych pytań: Gdzie i kiedy ta ścieżka występuje u pacjentów? Jak wpływa na immunoterapię lub chemioterapię? Czy wpływa na skutki uboczne leczenia raka? Jeśli ta forma śmierci komórek okaże się również istotna u pacjentów, odkrycie to będzie miało implikacje dla leczenia raka. Są to ważne pytania, które należy zbadać dalej”.

Wyłączanie genów, jeden po drugim Ludzie mają tysiące genów, z których wiele ma funkcje, które są dla nas niejasne. Aby określić role naszych genów, badacz Brummelkamp opracował metodę wykorzystującą komórki haploidalne. Komórki te zawierają tylko jedną kopię każdego genu, w przeciwieństwie do normalnych komórek w naszych ciałach, które zawierają dwie kopie. Obsługa dwóch kopii może być trudna w eksperymentach genetycznych, ponieważ zmiany (mutacje) często występują tylko w jednej z nich. Utrudnia to obserwowanie efektów tych mutacji.

Razem z innymi badaczami Brummelkamp spędził lata na odkrywaniu procesów, które są krytyczne dla choroby, stosując tę wszechstronną metodę. Na przykład jego grupa niedawno odkryła, że komórki mogą produkować lipidy w inny sposób niż wcześniej znany.

Odkryli, w jaki sposób niektóre wirusy, w tym śmiertelny wirus Ebola, potrafią przedostać się do ludzkich komórek. Zagłębili się w odporność komórek rakowych na niektóre terapie i zidentyfikowali białka, które działają jak hamulce układu odpornościowego, co ma znaczenie dla immunoterapii nowotworów.

W ostatnich latach jego zespół odkrył dwa enzymy, które przez cztery dekady pozostawały nieznane, a które okazały się kluczowe dla funkcjonowania mięśni i rozwoju mózgu.