Naukowcy odkryli nowy sposób umierania komórek nowotworowych podczas chemioterapii

Chemioterapia niszczy komórki nowotworowe. Jednak sposób, w jaki te komórki umierają, wydaje się różnić od wcześniejszych ustaleń. Naukowcy z Holenderskiego Instytutu Raka, kierowani przez Theina Brummelkampa, odkryli zupełnie nowy sposób śmierci komórek nowotworowych: za sprawą genu Schlafen11.

„To bardzo nieoczekiwane odkrycie. Pacjenci z nowotworem leczeni są chemioterapią od prawie stu lat, ale nigdy wcześniej nie zaobserwowano tej ścieżki prowadzącej do śmierci komórek. Gdzie i kiedy ma to miejsce u pacjentów, wymaga dalszych badań. To odkrycie może ostatecznie mieć wpływ na leczenie pacjentów chorych na raka”. Wyniki opublikowali w Science.

Wiele metod leczenia raka uszkadza DNA komórek. Po zbyt dużych nieodwracalnych uszkodzeniach komórki mogą zainicjować własną śmierć. Biologia szkolna uczy nas, że białko p53 przejmuje kontrolę nad tym procesem. P53 pośredniczy w naprawie uszkodzonego DNA, ale inicjuje samobójstwo komórki, gdy uszkodzenie staje się zbyt poważne. Zapobiega to niekontrolowanemu podziałowi komórek i powstawaniu raka.

Niespodzianka: pytanie bez odpowiedzi

To brzmi jak niezawodny system, ale rzeczywistość jest bardziej złożona. „W ponad połowie nowotworów p53 już nie funkcjonuje” – mówi Brummelkamp. „Główny gracz p53 nie odgrywa tam żadnej roli. Dlaczego więc komórki nowotworowe bez p53 nadal umierają, gdy uszkadza się ich DNA chemioterapią lub radioterapią? Ku mojemu zdziwieniu okazało się, że to pytanie pozostało bez odpowiedzi.”

Jego zespół badawczy wraz z grupą kolegi Revuena Agami odkrył następnie nieznany wcześniej sposób, w jaki komórki umierają po uszkodzeniu DNA. W laboratorium wstrzyknęli chemioterapię do komórek, w których starannie zmodyfikowali DNA. Brummelkamp mówi: „Szukaliśmy zmiany genetycznej, która pozwoliłaby komórkom przetrwać chemioterapię. Nasza grupa ma duże doświadczenie w selektywnym wyłączaniu genów, co moglibyśmy tutaj w pełni zastosować”.

Nowy ważny gracz w śmierci komórek Wycinając geny, zespół badawczy odkrył nową ścieżkę prowadzącą do śmierci komórki, na czele której stoi gen Schlafen11 (SLFN11). Główny badacz Nicholas Boon powiedział: „Kiedy DNA ulega uszkodzeniu, SLFN11 wyłącza fabryki białek w komórkach: rybosomy. Powoduje to ogromny stres w tych komórkach, co prowadzi do ich śmierci. Nowy szlak, który odkryliśmy, całkowicie omija p53.”

Gen SLFN11 nie jest nowością w badaniach nad rakiem. Brummelkamp mówi, że często jest nieaktywny w przypadku nowotworów pacjentów, którzy nie reagują na chemioterapię. „Możemy teraz wyjaśnić to powiązanie. Kiedy komórkom brakuje SLFN11, nie umierają w ten sposób w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki przeżyją, a rak będzie kontynuował.”

Wpływ na leczenie raka

„To odkrycie otwiera wiele nowych pytań badawczych, co zwykle ma miejsce w badaniach podstawowych” – mówi Brummelkamp.

„Wykazaliśmy nasze odkrycie na komórkach nowotworowych hodowanych w laboratorium, ale pozostaje wiele ważnych pytań: gdzie i kiedy ten szlak zachodzi u pacjentów? Jak wpływa to na immunoterapię lub chemioterapię? Czy wpływa na skutki uboczne leczenia raka? Jeśli ta forma śmierci komórek będzie istotna również dla pacjentów, odkrycie to będzie miało wpływ na leczenie raka. Są to ważne pytania do dalszych badań.”

Wyłączanie genów pojedynczo Ludzie mają tysiące genów, a wiele z nich ma funkcje, których nie rozumiemy. Aby określić rolę naszych genów, badacz Brummelkamp opracował metodę wykorzystującą komórki haploidalne. Komórki te zawierają tylko jedną kopię każdego genu, w przeciwieństwie do normalnych komórek w naszym organizmie, które zawierają dwie kopie. Obsługa dwóch kopii może być trudna w eksperymentach genetycznych, ponieważ zmiany (mutacje) często zachodzą tylko w jednej z nich. Utrudnia to obserwację skutków tych mutacji.

Wraz z innymi badaczami Brummelkamp spędził wiele lat na odkrywaniu procesów kluczowych dla rozwoju choroby, stosując tę wszechstronną metodę. Na przykład jego grupa niedawno odkryła, że komórki mogą wytwarzać lipidy w inny sposób niż wcześniej sądzono.

Odkryli, w jaki sposób niektóre wirusy, w tym śmiercionośny wirus Ebola, przedostają się do ludzkich komórek. Zagłębili się w oporność komórek nowotworowych na pewne terapie i zidentyfikowali białka, które działają jak hamulce układu odpornościowego, co ma wpływ na immunoterapię nowotworów.

W ostatnich latach jego zespół odkrył dwa enzymy, które pozostawały nieznane przez cztery dekady, a okazały się niezbędne dla funkcjonowania mięśni i rozwoju mózgu.