Zamknięty system dostarczania leków może poprawić dostarczanie chemioterapii

Kiedy pacjenci z chorobą nowotworową przechodzą chemioterapię, dawki większości leków oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Oszacowuje się ją za pomocą równania uwzględniającego wzrost i wagę pacjenta. Równanie to zostało sformułowane w 1916 r. na podstawie danych pochodzących od zaledwie dziewięciu pacjentów.

To uproszczone podejście do dawkowania nie bierze pod uwagę innych czynników i może skutkować podaniem pacjentowi zbyt dużej lub zbyt małej dawki leku. W rezultacie niektórzy pacjenci mogą doświadczyć niepotrzebnej toksyczności lub niewystarczającej skuteczności chemioterapii, którą otrzymują.

Aby poprawić dokładność dawkowania chemioterapii, inżynierowie MIT opracowali alternatywne podejście, które pozwala na personalizację dawki dla każdego pacjenta. Ich system mierzy ilość leku w ciele pacjenta i przekazuje te dane do kontrolera, który może odpowiednio dostosować szybkość infuzji.

Naukowcy twierdzą, że takie podejście może pomóc w kompensacji różnic w farmakokinetyce leków, które wynikają ze składu ciała, predyspozycji genetycznych, toksyczności narządowej wywołanej chemioterapią, interakcji z innymi lekami i żywnością oraz wahań dobowych w enzymach odpowiedzialnych za rozkład leków chemioterapeutycznych.

„Dzięki rozpoznaniu postępów w zrozumieniu metabolizmu leków i zastosowaniu narzędzi inżynieryjnych w celu uproszczenia spersonalizowanego dawkowania, wierzymy, że możemy pomóc w przekształceniu bezpieczeństwa i skuteczności wielu leków” – powiedział Giovanni Traverso, adiunkt inżynierii mechanicznej w MIT, gastroenterolog w Brigham and Women's Hospital i starszy autor badania.

Louis DeRidder, student studiów podyplomowych na MIT, jest głównym autorem artykułu opublikowanego w czasopiśmie Med.

Ciągły monitoring

W tym badaniu naukowcy skupili się na leku o nazwie 5-fluorouracyl, który jest stosowany w leczeniu raka jelita grubego i innych nowotworów. Lek jest zazwyczaj podawany w okresie 46 godzin, a jego dawkowanie jest ustalane przy użyciu wzoru opartego na wzroście i wadze pacjenta, co daje szacunkową powierzchnię ciała.

Jednak podejście to nie bierze pod uwagę różnic w składzie ciała, które mogą wpływać na sposób dystrybucji leku w organizmie, ani zmian genetycznych, które wpływają na sposób jego metabolizowania. Te różnice mogą prowadzić do szkodliwych skutków ubocznych, jeśli poda się zbyt dużo leku. Jeśli poda się zbyt mało leku, może on nie zabić guza, jak się spodziewano.

„Ludzie o takiej samej powierzchni ciała mogą mieć bardzo różny wzrost i wagę, różną masę mięśniową lub różną genetykę, ale dopóki wzrost i waga wstawione do tego równania dają taką samą powierzchnię ciała, ich dawka jest identyczna” – mówi DeRidder, doktorant na kierunku inżynieria medyczna i fizyka medyczna w Programie Nauk o Zdrowiu i Technologii Harvard-MIT.

Innym czynnikiem, który może zmienić ilość leku we krwi w dowolnym momencie, jest dobowa zmienność enzymu o nazwie dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD), który rozkłada 5-fluorouracyl. Ekspresja DPD, podobnie jak wielu innych enzymów w organizmie, jest regulowana przez rytm dobowy. Tak więc degradacja 5-FU przez DPD nie jest stała, ale zmienia się w zależności od pory dnia. Te rytmy dobowe mogą skutkować dziesięciokrotną zmiennością ilości 5-FU we krwi pacjenta podczas infuzji.

„Dzięki wykorzystaniu powierzchni ciała do obliczenia dawki chemioterapii wiemy, że dwie osoby mogą mieć bardzo różne toksyczności 5-fluorouracylu. Jeden pacjent może mieć cykle leczenia z minimalną toksycznością, a następnie cykl z okropną toksycznością. Coś zmieniło się w sposobie, w jaki pacjent metabolizował chemioterapię z jednego cyklu do drugiego. Nasza przestarzała metoda dawkowania nie uwzględnia tych zmian, a pacjenci cierpią w rezultacie” — mówi Douglas Rubinson, onkolog kliniczny w Dana-Farber Cancer Institute i autor artykułu.

Jednym ze sposobów próby kompensacji zmienności farmakokinetyki chemioterapii jest strategia zwana monitorowaniem terapeutycznym leków, w której pacjent oddaje próbkę krwi pod koniec jednego cyklu leczenia. Po przeanalizowaniu tej próbki pod kątem stężeń leku, dawkowanie można dostosować, jeśli to konieczne, na początku następnego cyklu (zwykle dwa tygodnie w przypadku 5-fluorouracylu).

Wykazano, że takie podejście zapewnia lepsze wyniki leczenia pacjentów, jednak nie jest ono szeroko stosowane w przypadku chemioterapii, np. 5-fluorouracylem.

Naukowcy z MIT chcieli opracować podobny rodzaj monitorowania, ale w sposób zautomatyzowany, który umożliwiłby personalizację dawkowania leków w czasie rzeczywistym, co mogłoby przełożyć się na lepsze wyniki leczenia pacjentów.

W systemie zamkniętym stężenie leku może być stale monitorowane, a informacja ta jest wykorzystywana do automatycznego dostosowywania szybkości infuzji leku chemioterapeutycznego, aby utrzymać dawkę w zakresie docelowym.

Ten zamknięty system pozwala na personalizację dawkowania leków, uwzględniając rytmy dobowe poziomów enzymów metabolizujących leki, a także wszelkie zmiany w farmakokinetyce pacjenta od ostatniego leczenia, takie jak toksyczność narządowa wywołana chemioterapią.

Aby zwiększyć precyzję dawkowania chemioterapii, inżynierowie MIT opracowali sposób ciągłego pomiaru ilości leku w organizmie pacjenta podczas wielogodzinnej infuzji. Pomoże to zrekompensować różnice spowodowane składem ciała, genetyką, toksycznością leku i oscylacjami dobowymi. Źródło: Dzięki uprzejmości badaczy.

Nowy system opracowany przez badaczy, znany jako CLAUDIA (Closed-Loop AUTOMated Drug Infusion regulatorAtor), wykorzystuje komercyjnie dostępny sprzęt na każdym etapie. Próbki krwi są pobierane co pięć minut i szybko przygotowywane do analizy. Stężenie 5-fluorouracylu we krwi jest mierzone i porównywane z zakresem docelowym.

Różnicę między stężeniem docelowym a zmierzonym wprowadza się do algorytmu sterującego, który następnie dostosowuje szybkość infuzji w stopniu niezbędnym do utrzymania dawki w zakresie stężeń, przy których lek jest skuteczny i nietoksyczny.

„Opracowaliśmy system, w którym możemy stale mierzyć stężenie leku i odpowiednio dostosowywać szybkość infuzji, aby utrzymać stężenie leku w oknie terapeutycznym” — mówi DeRidder.

Szybka regulacja

W testach na zwierzętach naukowcy odkryli, że stosując CLAUDIĘ, byli w stanie utrzymać ilość leku krążącego w organizmie w docelowym zakresie przez około 45 procent czasu.

Poziomy leków u zwierząt poddanych chemioterapii bez CLAUDIA pozostawały w zakresie docelowym średnio tylko przez 13 procent czasu. Naukowcy nie testowali skuteczności poziomów leków w tym badaniu, ale uważa się, że utrzymanie stężeń w oknie docelowym skutkuje lepszymi wynikami i mniejszą toksycznością.

CLAUDIA była również w stanie utrzymać dawkę 5-fluorouracylu w zakresie docelowym, nawet gdy podawano lek hamujący enzym DPD. U zwierząt, którym podawano ten inhibitor bez ciągłego monitorowania i dostosowywania, poziomy 5-fluorouracylu wzrosły nawet ośmiokrotnie.

Na potrzeby tej demonstracji naukowcy wykonali ręcznie każdy etap procesu, korzystając z ogólnodostępnego sprzętu, jednak teraz planują zautomatyzować każdy etap, tak aby monitorowanie i dostosowywanie dawek mogło odbywać się bez ingerencji człowieka.

Aby zmierzyć stężenie leku, naukowcy wykorzystali chromatografię cieczową wysokosprawną połączoną ze spektrometrią mas (HPLC-MS) – technikę, którą można zastosować do wykrywania niemal każdego rodzaju leku.

„Widzimy, że w przyszłości CLAUDIA będzie mogła być stosowana do każdego leku, który ma odpowiednie właściwości farmakokinetyczne i jest wykrywalny metodą HPLC-MS, co umożliwi spersonalizowane dawkowanie wielu różnych leków” – mówi DeRidder.