System dostarczania leków w zamkniętej pętli może usprawnić chemioterapię

Kiedy pacjenci chorzy na raka poddawani są chemioterapii, dawki większości leków oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Wskaźnik ten szacuje się za pomocą równania, do którego podstawia się wzrost i wagę pacjenta. Równanie to zostało sformułowane w 1916 roku na podstawie danych pochodzących od zaledwie dziewięciu pacjentów.

To uproszczone podejście do dawkowania nie uwzględnia innych czynników i może skutkować przepisaniem pacjentowi za dużej lub za małej dawki leku. W rezultacie u niektórych pacjentów chemioterapia może doświadczyć nadmiernej toksyczności lub braku skuteczności.

Aby poprawić dokładność dawkowania chemioterapii, inżynierowie z MIT opracowali alternatywne podejście, które umożliwia personalizację dawki dla każdego pacjenta. Ich system mierzy ilość leku w organizmie pacjenta i dane te wprowadzane są do sterownika, który może odpowiednio dostosować szybkość infuzji.

To podejście może pomóc zrekompensować różnice w farmakokinetyce leków spowodowane składem ciała, predyspozycjami genetycznymi, toksycznością narządów wywołaną chemioterapią, interakcjami z innymi lekami i żywnością oraz dobowymi wahaniami enzymów odpowiedzialnych za rozkład leków stosowanych w chemioterapii – twierdzą naukowcy.

„Wierzymy, że dostrzegając postęp w zrozumieniu sposobu metabolizowania leków i stosując narzędzia inżynieryjne w celu uproszczenia spersonalizowanego dawkowania, możemy pomóc w zmianie bezpieczeństwa i skuteczności wielu leków” – mówi Giovanni Traverso, adiunkt inżynierii mechanicznej w MIT i gastroenterolog w szpitalu. Brigham and Women's Hospital i główna autorka badania.

Louis DeRidder, absolwent MIT, jest głównym autorem artykułu opublikowanego w czasopiśmie Med.

Ciągłe monitorowanie

W tym badaniu naukowcy skupili się na leku o nazwie 5-fluorouracyl, który jest stosowany w leczeniu raka jelita grubego i inne rodzaje nowotworów. Lek podaje się zwykle przez 46 godzin, a dawkę ustala się na podstawie wzoru opartego na wzroście i masie ciała pacjenta, co pozwala oszacować powierzchnię ciała.

Podejście to nie uwzględnia jednak różnic w składzie ciała, które mogą mieć wpływ na dystrybucję leku w organizmie, ani zmian genetycznych wpływających na jego metabolizm. Różnice te mogą prowadzić do szkodliwych skutków ubocznych, jeśli leku jest za dużo. Jeśli lek nie wystarczy, może nie zabić guza zgodnie z oczekiwaniami.

„Ludzie o tej samej powierzchni ciała mogą mieć bardzo różny wzrost i masę ciała, różną masę mięśniową lub genetykę, ale dopóki wzrost i masa ciała podane do tego równania dają tę samą powierzchnię ciała, dawka jest identyczna” mówi DeRidder, doktorant w programie inżynierii medycznej i fizyki medycznej w programie nauk i technologii o zdrowiu Harvard-MIT.

Innym czynnikiem, który może zmienić ilość leku we krwi w dowolnym momencie, są dobowe wahania aktywności enzymu zwanego dehydrogenazą dihydropirymidynową (DPD), który rozkłada 5-fluorouracyl. Ekspresja DPD, podobnie jak wielu innych enzymów w organizmie, jest regulowana przez rytm dobowy. Zatem degradacja 5-FU DPD nie jest stała, ale zmienia się w zależności od pory dnia. Te rytmy dobowe mogą powodować dziesięciokrotne wahania ilości 5-fluorouracylu we krwi pacjenta w trakcie infuzji.

„Wykorzystując powierzchnię ciała do obliczenia dawki chemioterapii, wiemy, że u dwóch osób może wystąpić zupełnie inna toksyczność niż 5-fluorouracyl. Jeden pacjent może mieć cykle leczenia z minimalną toksycznością, a następnie cykl ze straszliwą toksycznością. Coś się zmieniło w sposobie, w jaki to działa chemioterapia metabolizowana przez pacjenta z jednego cyklu na drugi Nasza przestarzała metoda dawkowania nie uwzględnia tych zmian, w wyniku czego pacjenci cierpią” – mówi Douglas Rubinson, onkolog kliniczny w Dana-Farber Cancer Institute i autor artykułu.

Jednym ze sposobów kompensacji zmienności farmakokinetyki chemioterapii jest strategia zwana monitorowaniem leku terapeutycznego, w ramach której pacjent dostarcza próbkę krwi na koniec jednego cyklu leczenia. Po przeanalizowaniu tej próbki pod kątem stężenia leku, w razie potrzeby dawkę można dostosować na początku następnego cyklu (zwykle po dwóch tygodniach w przypadku 5-fluorouracylu).

Wykazano, że takie podejście prowadzi do lepszych wyników dla pacjentów, ale nie było powszechnie stosowane w chemioterapiach takich jak 5-fluorouracyl.

Naukowcy z MIT chcieli opracować podobny rodzaj monitorowania, ale w sposób zautomatyzowany, który umożliwiałby personalizację dawkowania leku w czasie rzeczywistym, co mogłoby zapewnić lepsze wyniki dla pacjentów.

W systemie o zamkniętej pętli stężenie leku może być stale monitorowane, a informacje te są wykorzystywane do automatycznego dostosowywania szybkości wlewu leku do chemioterapii, aby utrzymać dawkę w docelowym zakresie.

Ten system o zamkniętej pętli umożliwia personalizację dawkowania leku w celu uwzględnienia rytmów dobowych zmieniających się poziomów enzymów metabolizujących leki, a także wszelkich zmian w farmakokinetyce pacjenta od ostatniego leczenia, takich jak toksyczność narządowa wywołana chemioterapią.

Aby zwiększyć precyzję dawkowania chemioterapii, inżynierowie z MIT opracowali sposób ciągłego pomiaru ilości leku w organizmie pacjenta podczas godzinnego wlewu. Pomoże to zrekompensować różnice spowodowane składem ciała, genetyką, toksycznością leków i wahaniami dobowymi. Źródło: dostarczone przez badaczy.

Nowy system opracowany przez naukowców, znany jako CLAUDIA (automatyczny regulator wlewu leku w zamkniętej pętli), wykorzystuje na każdym etapie dostępny na rynku sprzęt. Próbki krwi pobierane są co pięć minut i szybko przygotowywane do analizy. Mierzy się stężenie 5-fluorouracylu we krwi i porównuje je z zakresem docelowym.

Różnica między stężeniem docelowym a zmierzonym jest wprowadzana do algorytmu sterującego, który następnie, jeśli to konieczne, dostosowuje prędkość infuzji, aby utrzymać dawkę w zakresie stężeń, w których lek jest skuteczny i nietoksyczny.

„Opracowaliśmy system, w którym możemy w sposób ciągły mierzyć stężenia leku i odpowiednio dostosowywać szybkość infuzji, aby utrzymać stężenie leku w oknie terapeutycznym” – mówi DeRidder.

Szybka regulacja

W testach na zwierzętach naukowcy odkryli, że stosując CLAUDIA, udało im się utrzymać ilość leku krążącego w organizmie w docelowym zakresie przez około 45 procent czasu.

Poziomy leku u zwierząt otrzymujących chemioterapię bez preparatu CLAUDIA pozostawały w zakresie docelowym średnio tylko w 13 procentach przypadków. W tym badaniu naukowcy nie testowali skuteczności poziomów leku, ale uważa się, że utrzymywanie stężeń w docelowym oknie zapewnia lepsze wyniki i mniejszą toksyczność.

CLAUDIA była także w stanie utrzymać dawkę 5-fluorouracylu w docelowym zakresie, nawet przy podawaniu leku hamującego enzym DPD. U zwierząt leczonych tym inhibitorem bez ciągłego monitorowania i dostosowywania poziom 5-fluorouracylu wzrósł aż ośmiokrotnie.

Na potrzeby tej demonstracji badacze ręcznie wykonali każdy etap procesu przy użyciu gotowego sprzętu, ale teraz planują zautomatyzować każdy etap, aby monitorowanie i dostosowywanie dawki mogło odbywać się bez interwencji człowieka.

Do pomiaru stężeń narkotyków naukowcy wykorzystali wysokosprawną chromatografię cieczową ze spektrometrią mas (HPLC-MS), technikę, którą można dostosować do wykrywania praktycznie każdego rodzaju narkotyku.

„Wyobrażamy sobie przyszłość, w której będziemy mogli zastosować CLAUDIA do leczenia dowolnego leku, który ma odpowiednie właściwości farmakokinetyczne i jest wykrywalny za pomocą HPLC-MS, co umożliwi spersonalizowane dawkowanie wielu różnych leków” – mówi DeRidder.