Nowe podejście blokuje adaptację komórek nowotworowych i podwaja skuteczność chemioterapii

Inżynierowie biomedyczni z Northwestern University zastosowali zupełnie nowe podejście do leczenia raka i podwoili skuteczność chemioterapii w eksperymencie na zwierzętach.

Zamiast atakować raka bezpośrednio, ta unikalna strategia zapobiega rozwojowi komórek nowotworowych i ich oporności na leczenie – czyniąc chorobę bardziej podatną na istniejące leki. To podejście nie tylko praktycznie wyeliminowało chorobę w hodowlach komórkowych, ale także znacząco poprawiło skuteczność chemioterapii w mysich modelach raka jajnika.

Badanie opublikowano w czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Komórki nowotworowe to świetni adaptorzy” – mówi Vadim Backman z Northwestern University, który kierował badaniami. „Potrafią przystosować się niemal do wszystkiego. Najpierw uczą się, jak unikać układu odpornościowego. Następnie uczą się opierać chemioterapii, immunoterapii i radioterapii. Kiedy stają się oporne na te metody leczenia, żyją dłużej i nabywają nowe mutacje. Nie chcieliśmy bezpośrednio zabijać komórek nowotworowych. Chcieliśmy odebrać im supermoc – ich wrodzoną zdolność do adaptacji, zmiany i unikania”.

Backman jest profesorem inżynierii biomedycznej i medycyny im. rodziny Sachsów w McCormick School of Engineering na Uniwersytecie Northwestern, gdzie kieruje Centrum Genomiki Fizycznej i Inżynierii. Jest również członkiem Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, Instytutu Chemii Procesów Życiowych oraz Międzynarodowego Instytutu Nanonauki.

Chromatyna jest kluczem do przeżycia raka

Rak ma wiele charakterystycznych cech, ale jedną, która leży u podstaw wszystkich, jest jego nieustająca zdolność do przetrwania. Nawet gdy układ odpornościowy i agresywne metody leczenia atakują guz, rak może się zmniejszyć lub spowolnić wzrost, ale rzadko całkowicie znika. Chociaż mutacje genetyczne przyczyniają się do oporności, zachodzą one zbyt wolno, aby mogły odpowiadać za szybką reakcję komórek nowotworowych na stres.

W serii badań zespół Backmana odkrył fundamentalny mechanizm wyjaśniający tę zdolność. Złożona organizacja materiału genetycznego, zwana chromatyną, determinuje zdolność komórek nowotworowych do adaptacji i przetrwania nawet w przypadku najsilniejszych leków.

Chromatyna, grupa makrocząsteczek obejmująca DNA, RNA i białka, decyduje o tym, które geny są tłumione, a które ulegają ekspresji. Aby zmieścić dwa metry DNA tworzące genom w przestrzeni zaledwie setnej milimetra wewnątrz jądra komórkowego, chromatyna jest niezwykle zwarta.

Łącząc obrazowanie, modelowanie, analizę systemów i eksperymenty in vivo, zespół Backmana odkrył, że trójwymiarowa architektura tego pakietu nie tylko kontroluje, które geny są aktywowane i w jaki sposób komórki reagują na stres, ale także umożliwia komórkom fizyczne zakodowanie „pamięci” wzorców transkrypcji genów w geometrii samego pakietu.

Trójwymiarowy układ genomu działa jak system samouczący się, podobny do algorytmu uczenia maszynowego. W trakcie „uczenia się” układ ten jest stale reorganizowany w tysiące nanoskopowych domen upakowania chromatyny. Każda domena przechowuje fragment pamięci transkrypcyjnej komórki, który determinuje jej funkcjonowanie.

Przeprogramowanie chromatyny w celu ulepszenia chemioterapii

W nowym badaniu Backman i jego współpracownicy opracowali model obliczeniowy, który wykorzystuje zasady fizyki do analizy wpływu upakowania chromatyny na prawdopodobieństwo przeżycia komórki nowotworowej po chemioterapii. Stosując model do różnych typów komórek nowotworowych i klas leków chemioterapeutycznych, zespół odkrył, że model ten pozwala na dokładne przewidywanie przeżycia komórek – nawet przed rozpoczęciem leczenia.

Ponieważ upakowanie chromatyny ma kluczowe znaczenie dla przetrwania komórek nowotworowych, naukowcy zadali sobie pytanie: co by się stało, gdyby architektura upakowania została zmieniona? Zamiast tworzyć nowe leki, przebadali setki istniejących leków, aby znaleźć kandydatów, którzy mogliby modyfikować środowisko fizyczne wewnątrz jąder komórkowych i wpływać na upakowanie chromatyny.

Ostatecznie zespół wybrał celekoksyb, zatwierdzony przez FDA lek przeciwzapalny, który jest już stosowany w leczeniu zapalenia stawów i chorób układu sercowo-naczyniowego, a którego skutkiem ubocznym jest zmiana struktury chromatyny.

Wyniki eksperymentalne

Łącząc celekoksyb ze standardową chemioterapią, naukowcy zaobserwowali znaczny wzrost liczby obumierających komórek nowotworowych.

W mysim modelu raka jajnika połączenie paklitakselu (popularnego leku stosowanego w chemioterapii) i celekoksybu zmniejszyło tempo adaptacji komórek nowotworowych i poprawiło hamowanie wzrostu guza, przewyższając efekt samego paklitakselu.

„Kiedy stosowaliśmy niską dawkę chemioterapii, guzy nadal rosły. Ale kiedy dodaliśmy do chemioterapii potencjalny TPR (regulator plastyczności transkrypcyjnej), zaobserwowaliśmy znacznie bardziej znaczące zahamowanie wzrostu. To podwoiło skuteczność” – powiedział Backman.

Możliwe perspektywy

Ta strategia mogłaby pozwolić lekarzom na stosowanie niższych dawek chemioterapii, co zmniejszyłoby poważne skutki uboczne. To znacząco poprawiłoby komfort pacjentów i ich doświadczenia związane z leczeniem raka.

Backman uważa, że przeprogramowanie chromatyny może okazać się kluczem do leczenia innych złożonych chorób, w tym chorób sercowo-naczyniowych i neurodegeneracyjnych.