Nowe białko odkryte jako cel w leczeniu cukrzycy

Zasadniczo cukrzyca jest chorobą powodowaną przez stres. Mikroskopijny stres, który powoduje stan zapalny i blokuje trzustkę przed produkcją insuliny, oraz stres systemowy, spowodowany utratą hormonu regulującego poziom cukru we krwi. Naukowcy z University of California w San Francisco (UCSF) odkryli cząsteczkę, która odgrywa kluczową rolę we wzmacnianiu stresu w najwcześniejszych stadiach cukrzycy: TXNIP (białko wchodzące w interakcje z tioredoksyną). Ta cząsteczka stymuluje stan zapalny, co prowadzi do śmierci komórek produkujących insulinę w trzustce.

Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Cell Metabolism, równolegle z pracą naukowców z Washington University w St. Louis.

Badanie można postrzegać jako plan rozwoju nowych leków, które działają poprzez blokowanie efektów TXNIP, a tym samym zapobiegają lub zatrzymują stan zapalny, który on promuje. Naukowcy pracujący w tej dziedzinie uważają, że ta strategia może przynieść korzyści pacjentom na wczesnym etapie choroby, gdy cukrzyca dopiero zaczyna się rozwijać lub jest na etapie rozwoju (okres znany jako „miesiąc miodowy”).

Liczne badania kliniczne wykazały, że zmiany w diecie i inne podejścia mogą opóźnić wystąpienie cukrzycy u niektórych osób, a nawet zapobiec jej u innych. Głównym celem tego badania jest znalezienie sposobu na nieograniczone wydłużenie okresu miesiąca miodowego, mówi kierownik badania Feroz Papa, MD, PhD, adiunkt medycyny na UCSF i naukowiec badawczy w UCSF Diabetes Center i California Institute for Quantitative Biosciences.

Cukrzyca jest spowodowana nieprawidłowym funkcjonowaniem wyspecjalizowanych komórek w trzustce, zwanych komórkami beta, które produkują hormon insulinę, regulujący poziom cukru we krwi. Pojedyncza komórka beta może syntetyzować milion cząsteczek insuliny na minutę. Oznacza to, że około miliarda komórek beta w zdrowej trzustce wytwarza więcej cząsteczek insuliny rocznie niż ziarenek piasku na jakiejkolwiek plaży lub pustyni na świecie. Jeśli komórki beta obumrą, trzustka nie będzie w stanie produkować wystarczającej ilości insuliny, a organizm nie będzie w stanie utrzymać prawidłowego poziomu cukru we krwi. Dokładnie to dzieje się w przypadku cukrzycy.

Badania przeprowadzone w ostatnich latach doprowadziły dr. Papę i jego współpracowników do wniosku, że stres siateczki śródplazmatycznej (ER) leży u podstaw niszczenia komórek beta i cukrzycy.

Retikulum endoplazmatyczne jest obecne w każdej komórce, a jego pokryte błoną struktury są łatwo widoczne pod mikroskopem. We wszystkich komórkach ER odgrywa kluczową rolę, pomagając przetwarzać i składać syntetyzowane przez nie białka. Jednak w przypadku komórek beta struktura ta ma szczególne znaczenie ze względu na ich wyspecjalizowaną funkcję: wydzielanie insuliny.

Akumulacja niesfałdowanych białek w siateczce śródplazmatycznej (ER) do nieodwracalnie wysokich poziomów powoduje hiperaktywację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych zwanych odpowiedzią na niesfałdowane białko (UPR), której celem jest włączenie programu apoptotycznego. Naukowcy odkryli, że białko TXNIP jest ważnym węzłem w tej „końcowej odpowiedzi na niesfałdowane białko”. Białko TXNIP jest szybko indukowane przez IRE1α, bifunkcyjną kinazę/endorybonukleazę siateczki śródplazmatycznej (RNase). Hiperaktywny IRE1α zwiększa stabilność informacyjnych RNA TXNIP poprzez zmniejszenie poziomów destabilizującego TXNIP mikroRNA miR-17. Z kolei podwyższone poziomy białka TXNIP aktywują inflamasom NLRP3, powodując rozszczepienie prokaspazy-1 i wydzielanie interleukiny 1β (IL-1β). U myszy Akita usunięcie genu txnip zmniejsza śmierć komórek β trzustki podczas stresu ER i tłumi cukrzycę wywołaną błędnym fałdowaniem proinsuliny. Wreszcie, inhibitory małych cząsteczek RNazy IRE1α tłumią syntezę TXNIP, blokując wydzielanie IL-1β. Tak więc szlak IRE1α-TXNIP jest wykorzystywany w odpowiedzi końcowej na niezłożone białka w celu stymulacji aseptycznego stanu zapalnego i zaprogramowanej śmierci komórek i może być celem rozwoju skutecznych leków do leczenia chorób zwyrodnieniowych komórek.

Jeśli komórkę beta postrzegamy jako miniaturową fabrykę, to ER można porównać do magazynu wysyłkowego – miejsca, w którym produkt końcowy jest pięknie pakowany, etykietowany i wysyłany do miejsca przeznaczenia.

Retikulum endoplazmatyczne zdrowych komórek przypomina dobrze zorganizowany magazyn: towary są przetwarzane, pakowane i wysyłane szybko. Ale ER pod wpływem stresu przypomina ruinę z nieopakowanymi towarami leżącymi dookoła. Im dłużej to trwa, tym bardziej wszystko popada w ruinę, a ciało radykalnie rozwiązuje problem: praktycznie spala fabrykę i zamyka magazyn.

W terminologii naukowej komórka inicjuje to, co jest znane jako „odpowiedź na niesfałdowane białko” w ER. Proces ten aktywuje stan zapalny pośredniczony przez białko interleukinę-1 (IL-1) i ostatecznie uruchamia program apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórki.

W skali całego ciała ta strata nie jest aż tak zła: mając około miliarda komórek beta w trzustce, większość ludzi może pozwolić sobie na luksus utraty niewielkiej liczby. Problem polega na tym, że zbyt wiele osób zużywa zbyt dużo zapasów.

„Trzustka nie ma aż tak dużych rezerw – jeśli te komórki zaczną obumierać, pozostałe muszą pracować 'za dwoje'” – wyjaśnia dr Papa. W pewnym momencie równowaga zostaje zachwiana i rozwija się cukrzyca.

Zdając sobie sprawę ze znaczenia stanu zapalnego w rozwoju cukrzycy, kilka firm farmaceutycznych prowadzi już badania kliniczne nowych leków, których celem jest białko interleukina-1.

W swojej pracy dr Papa i jego współpracownicy podkreślają rolę dotychczas niedocenianego kluczowego czynnika w tym procesie, białka TXNIP, jako nowego celu dla leków. TXNIP uczestniczy w inicjowaniu destrukcyjnego stresu siateczki śródplazmatycznej, reakcji na niezłożone białka, stanu zapalnego i śmierci komórek.

Naukowcy odkryli, że na początku tego procesu białko IRE1 indukuje TXNIP, co bezpośrednio prowadzi do syntezy IL-1 i stanu zapalnego. Usunięcie TXNIP z równania chroni komórki przed śmiercią. Rzeczywiście, gdy myszy z niedoborem TXNIP są krzyżowane ze zwierzętami podatnymi na rozwój cukrzycy, potomstwo jest całkowicie chronione przed chorobą, ponieważ ich produkujące insulinę komórki beta mają szansę na przeżycie.

Dr Papa uważa, że hamowanie TXNIP u ludzi może chronić ich komórki beta, co może opóźnić wystąpienie cukrzycy – pomysł ten należy teraz rozwinąć i ostatecznie przetestować w badaniach klinicznych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]