Znaleziono cel neutralizujący toksyczne białka w chorobie Parkinsona

Naukowcy z UAB (Autonomicznego Uniwersytetu w Barcelonie) zidentyfikowali miejsce we wczesnych agregatach białka alfa-synukleiny, które można wykorzystać do zapobiegania jego przekształcaniu się w toksyczne fibryle amyloidu, gromadzące się w mózgach osób chorych na chorobę Parkinsona.

Odkrycie opublikowano niedawno w czasopiśmie Journal of the American Chemical Society w badaniu pogłębiającym wiedzę na temat właściwości strukturalnych tych początkowych agregatów, czyli oligomerów, i otwierającym drogę do opracowania nowych strategii terapeutycznych w celu ich dezaktywacji.

Badanie przeprowadzili naukowcy Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols i Irantzu Palhares z Instytutu Biotechnologii i Biomedycyny (IBB) oraz Wydziału Biochemii i Biologii Molekularnej.

Agregacja alfa-synukleiny jest cechą charakterystyczną choroby Parkinsona i innych synukleinopatii. Jest to dynamiczny proces, w którym białko samo się składa, tworząc oligomery, które ostatecznie rozwijają się w toksyczne fibryle amyloidu, gromadzące się w mózgu pacjenta.

Oligomery alfa-synukleiny odgrywają kluczową rolę w rozwoju i postępie choroby, dlatego też stanowią obiecujące cele terapeutyczne i diagnostyczne, zwłaszcza we wczesnych stadiach choroby. Jednak ich przejściowa i wysoce dynamiczna natura ogranicza badanie ich struktury i komplikuje rozwój terapii mających na celu ich blokowanie.

W poprzednim badaniu naukowcy odkryli, że mała cząsteczka, peptyd bakteryjny PSMα3, hamuje agregację alfa-synukleiny poprzez wiązanie się z oligomerami, blokując fibrylizację i tłumiąc neurotoksyczność. W tym badaniu ustalili, gdzie, jak i kiedy to wiązanie zachodzi w oligomerach, identyfikując kluczowy region dla procesu konwersji strukturalnej związanego z patogenezą choroby Parkinsona.

„Zidentyfikowaliśmy sekwencję strukturalną, która jest wymagana do przekształcenia oligomerów w fibryle, otwierając tym samym nowe pole do rozwoju cząsteczek, które celują w oligomery. Wykorzystując to pole, możemy zaprojektować nowe cząsteczki, które naśladują właściwości PSMα3 z dużo większym powinowactwem i mocą”, wyjaśnia Ventura, dyrektor Protein Folding and Conformational Diseases Research Group w IBB i koordynator badania.

Łącząc analizy strukturalne, biofizyczne i biochemiczne, badacze odkryli, że PSMα3 działa poprzez wiązanie się z jednym końcem alfa-synukleiny (końcem N), który reguluje proces przekształcania oligomerów w fibryle. Po związaniu peptyd pokrywa dwa małe sąsiadujące regiony białka, P1 i P2, które, jak wykazano, są krytyczne dla tej patologicznej transformacji.

„Ten region jest idealnym celem terapeutycznym, ponieważ jest rozpoznawany przez peptydy tylko wtedy, gdy są częścią oligomerów, co pozwala nam na ukierunkowanie agregatów bez wpływu na funkcjonalną monomeryczną formę alfa-synukleiny, która jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania mózgu” – mówi Ventura.

Badanie ma również znaczenie dla lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych dziedzicznej postaci choroby Parkinsona. Ta postać, która zwykle dotyka ludzi w młodszym wieku, jest często związana z mutacjami zlokalizowanymi w regionie P2 alfa-synukleiny, takimi jak mutacja G51D, która powoduje jedną z najbardziej agresywnych postaci choroby.

Naukowcy wykazali, że mutacja G51D w zidentyfikowanym krytycznym regionie powoduje fluktuacje konformacyjne, które spowalniają konwersję oligomerów do fibryli. To spowolnienie prowadzi do gromadzenia się toksycznych, długowiecznych oligomerów, które są nieefektywnie przetwarzane przez molekularne chaperony, które próbują je rozdzielić.

„Nasze odkrycie może doprowadzić do opracowania specyficznych peptydów, które mogą oddziaływać na te zmutowane formy alfa-synukleiny, a tym samym do spersonalizowanego podejścia do terapii dla osób cierpiących na dziedziczną postać choroby Parkinsona. Już pracujemy nad opracowaniem tych cząsteczek” – mówi Ventura.