Stwierdzono, że cel neutralizuje toksyczne białka w chorobie Parkinsona

Naukowcy z UAB (Uniwersytetu Autonomicznego w Barcelonie) zidentyfikowali miejsce we wczesnych agregatach białka alfa-synukleiny, w które można celować, aby zapobiec przekształceniu się go w toksyczne włókienka amyloidowe gromadzące się w mózgach osób cierpiących na chorobę Parkinsona styl>.

Odkrycie zostało niedawno opublikowane w Journal of the American Chemical Society w ramach badania, które pogłębia zrozumienie właściwości strukturalnych tych początkowych agregatów, czyli oligomerów, i otwiera drzwi do opracowania nowych strategii terapeutycznych mających na celu ich inaktywację.

Badanie przeprowadzili naukowcy Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols i Irantzu Palhares z Instytutu Biotechnologii i Biomedycyny (IBB) oraz Wydziału Biochemii i Biologii Molekularnej.

Agregacja alfa-synukleiny jest charakterystyczną cechą choroby Parkinsona i innych synukleinopatii. Jest to dynamiczny proces, podczas którego białko samoorganizuje się, tworząc oligomery, które ostatecznie przekształcają się w toksyczne włókienka amyloidowe gromadzące się w mózgu pacjenta.

Oligomery alfa-synukleiny odgrywają kluczową rolę w rozwoju i postępie choroby, dlatego stanowią obiecujące cele terapeutyczne i diagnostyczne, szczególnie we wczesnych stadiach choroby. Jednak ich przejściowy i wysoce dynamiczny charakter ogranicza badanie ich struktury i utrudnia opracowanie terapii mających na celu ich blokowanie.

W poprzednim badaniu naukowcy odkryli, że mała cząsteczka, peptyd bakteryjny PSMα3, hamuje agregację alfa-synukleiny poprzez wiązanie się z oligomerami, blokowanie przejścia włókienek i hamowanie neurotoksyczności. W tym badaniu określili, gdzie, jak i kiedy to wiązanie zachodzi w oligomerach, identyfikując kluczowy region procesu konwersji strukturalnej związanej z patogenezą choroby Parkinsona.

„Zidentyfikowaliśmy strukturę sekwencji wymaganą do przekształcenia oligomerów w fibryle, otwierając w ten sposób nowe pole do rozwoju cząsteczek ukierunkowanych na oligomery. Wykorzystując ten obszar, możemy opracować nowe cząsteczki, które z dużym stopniu naśladują właściwości PSMα3 większe powinowactwo i siła działania” – wyjaśnia Ventura, dyrektor Grupy Badawczej nad zwijaniem białek i chorobami konformacyjnymi w IBB oraz koordynator badania.

Łącząc analizy strukturalne, biofizyczne i biochemiczne, naukowcy odkryli, że PSMα3 działa poprzez wiązanie się z jednym końcem alfa-synukleiny (koniec N), który reguluje proces przekształcania oligomerów w włókienka. Po związaniu peptyd obejmuje dwa małe sąsiadujące regiony białka, P1 i P2, które, jak wykazano, są krytyczne dla tej patologicznej przemiany.

„Region ten jest idealnym celem terapeutycznym, ponieważ jest rozpoznawany przez peptydy jedynie w oligomerach. Dzięki temu możemy celować w agregaty bez wpływu na funkcjonalną monomeryczną formę alfa-synukleiny, która jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania mózgu” – mówi Ventura.

p>

Badanie ma także wpływ na pogłębienie naszej wiedzy na temat mechanizmów molekularnych dziedzicznej postaci choroby Parkinsona. Postać ta, która zwykle dotyka osoby w młodszym wieku, często wiąże się z mutacjami zlokalizowanymi w regionie P2 alfa-synukleiny, takimi jak mutacja G51D, która powoduje jedną z najbardziej agresywnych postaci choroby.

Naukowcy wykazali, że mutacja G51D w zidentyfikowanym regionie krytycznym powoduje fluktuacje konformacyjne, które spowalniają transformację oligomerów w włókienka. To spowolnienie powoduje akumulację toksycznych, długowiecznych oligomerów, które są nieefektywnie przetwarzane przez molekularne chaperony próbujące je rozłożyć.

„Nasze odkrycie może doprowadzić do opracowania specyficznych peptydów, które mogą oddziaływać na zmutowane formy alfa-synukleiny, a tym samym stworzyć spersonalizowane podejście do terapii osób cierpiących na dziedziczną postać choroby Parkinsona. Już pracujemy nad opracowaniem te cząsteczki” – mówi Ventura.